Santrauka

Šiuo metu Alzheimerio ligos (AD) ar kitų demencijos potipių gydymui nėra ligą modifikuojančių vaistų. Pastarųjų metų psichodelinių medžiagų tyrimų renesansas, ypač psilocibino ir lizergo rūgšties dietilamido (LSD) tyrimai, kartu su nepatvirtintais pranešimais apie kognityvinę naudą, gaunamą vartojant mikrodozes, leidžia daryti prielaidą, kad jos gali būti naudingos gydant įvairias psichiatrines ir neurologines ligas, nes gali stimuliuoti neurogenezę, sukelti neuroplastinius pokyčius ir mažinti neurouždegimą. Šioje mini apžvalgoje bus pateikti moksliniai pagrindai ir dabartiniai klinikiniai įrodymai apie psichodelikų vaidmenį gydant demenciją, ypač ankstyvąją Alzheimerio ligą, daugiausia dėmesio skiriant klasikinių psichodelikų LSD ir psilocibino mikrodozėms.

Įvadas

Apskaičiuota, kad pasaulyje demencija diagnozuota maždaug 50 mln. žmonių, o jos paplitimas tarp gyventojų vis didėja. Alzheimerio liga (AD) sudaro apie 50-70 proc. demencijos atvejų.

AD yra progresuojantis neurologinis sutrikimas, kuriam būdingos tarpląstelinių amiloido baltymų ir tau baltymų agregatų (vadinamųjų susipynimų) sankaupos, kurių kaupimasis susijęs su įvairiais patologiniais procesais, įskaitant mikrotubulų pažeidimus, sutrikusį aksonų pernešimą ir galiausiai ląstelių mirtį. Hipokampas - pagrindinė struktūra, atsakinga už gebėjimą mokytis ir įsiminti informaciją bei neurogenezės vieta - yra ypač jautrus AD patologijai ir yra viena iš anksčiausiai pažeidžiamų smegenų sričių.

Šiuo metu psichodelinių medžiagų, galingų 5HT2A receptorių (5HT2A-R) agonistų, naudojimo psichiatriniams ir neurologiniams sutrikimams gydyti tyrimų renesansas. 5HT2A receptorių didelė koncentracija yra į demenciją linkusiose smegenų srityse, tokiose kaip prefrontalinė žievė ir minėtasis hipokampas. Psichedelikos skatina smegenų plastiškumą ir keičia ryšius tarp smegenų sričių, be to, yra daug nepatvirtintų įrodymų, kad mikrodozavimas, t. y. dozavimas, nesukeliantis suvokimo pokyčių ar funkcinių sutrikimų, yra naudingas kognityviniu požiūriu. Taip pat yra daug pranešimų apie didesnį produktyvumą išgėrus mikrodozę psilocibino, o išgėrus penkis mikrogramus psilocibino, palyginti su placebu, pastebimų subjektyvių ar objektyvių skirtumų nėra.

Šioje mini apžvalgoje bus nagrinėjamas klasikinių psichodelikų, tokių kaip psilocibinas ir lizergo rūgšties dietilamidas (LSD), vaidmuo gydant Alzheimerio ligą, daugiausia dėmesio skiriant pasąmoniniam arba "mikro" dozavimui. 5HT2A receptorių tarpininkaujamo neuroplastiškumo ir neurogenezės stimuliavimas tokiose srityse kaip hipokampas teoriškai galėtų padėti apsaugoti šias ir kitas smegenų struktūras, o tai atvertų galimybes gydyti AD.

Poveikis pažinimo funkcijoms

Didelė psilocibino dozė sumažina dėmesį tiek klinikiniais, tiek elektrofiziologiniais parametrais. Tačiau tai gali būti susiję su padidėjusiu suvokimu sensorinių dirgiklių, kurie paprastai yra filtruojami (cos

Vieninteliai kontroliuojami LSD mikrodozavimo tyrimai (atitinkamai n = 20 ir n = 24), abu pagrįsti vieno subjekto tyrimais, nenustatė jokio teigiamo ar neigiamo poveikio sveikų savanorių kognityvinėms funkcijoms (Bershad ir kt., 2019; Hutten ir kt., 2020). Dalyviai turėjo ankstesnės psichodelikų vartojimo patirties. Pirmajame tyrime naudotas placebas, 6,5, 13 ir 26 μg, o antrajame tyrime - placebas, 5, 10 arba 20 μg. Antrojo tyrimo metu objektyviai padidėjo psichomotorinis budrumas (ir subjektyvus laimės bei nuotaikos pojūtis), tačiau kartu paradoksaliai sumažėjo dėmesio koncentracija ir gebėjimas keisti požiūrį, vartojant didžiausią mikrodozę (20 μg), praėjus kelioms valandoms po pavartojimo. Dalyviai taip pat pranešė apie didesnį subjektyvų produktyvumą, kai buvo suvartota 10 mikrogramų, ir jokių pastebimų subjektyvių ar objektyvių skirtumų, kai buvo suvartota 5 mikrogramai, palyginti su placebu. Svarbu, kad dalyviai žinojo, jog vartoja veikliąją medžiagą dviem didesnėmis dozėmis, ir turėjo rekreacinio medžiagos vartojimo patirties.

2018 m. buvo atliktas nekontroliuojamas atviras natūralistinis tyrimas, kuris parodė, kad 33 dalyviai, pavartoję įvairias psilocibino mikrodozes, pasižymėjo didesniu kognityviniu sklandumu, lankstumu ir originalumu (Prochazkova ir kt., 2018). Tačiau rezultatus reikėtų vertinti atsargiai dėl atrankos šališkumo rizikos (tyrimą organizavo Nyderlandų psichodelikų asociacija), placebo kontrolinės grupės nebuvimo, praktikos efekto šališkumo rizikos ir analizės naudojant gydymo ketinimą nebuvimo.

Neseniai atlikto dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo vyresnio amžiaus suaugusiųjų (n = 48), kurie LSD nevartojo mažiausiai 5 metus, tyrimo metu nenustatyta jokio skirtumo tarp nepageidaujamų reiškinių (įskaitant kognityvinius sutrikimus)

vartojantiems placebą - 5, 10 arba 20 μg dozėmis kas 5 dienas 28 dienas (Family ir kt., 2020). Apie galvos skausmus dažniau pranešė LSD vartojusieji, tačiau dėl mažo dalyvių skaičiaus ir netiesinio atsako į dozę sunku interpretuoti šiuos rezultatus. Apskritai vaistas buvo gerai toleruojamas, rimtų šalutinių poveikių ar nutraukimo atvejų nebuvo.

Ilgalaikis poveikis

Žiurkių modeliuose 5HT2A-R receptoriaus aktyvinimas vidutine psilocibino doze (0,13 mg/kg) padidina tiek perspektyvinį, tiek retrospektyvinį mokymąsi, o maža dozė (0,06 mg/kg; Buchborn ir kt., 2014; Cini ir kt., 2019) daro mažesnį poveikį. Kasdien skiriant tolesnes dozes nauda sumažėja, o vyresniems graužikams naudinga turtinga aplinka, kuri pagerina jų mokymosi gebėjimus (Buchborn ir kt., 2014).

Atlikus stebimąjį tyrimą, kuriame dalyvavo 89 psichodelinių medžiagų mikrodozės vartotojai, pastebėta, kad, kaip teigia patys vartotojai, pagerėjo daugelio psichologinių sričių, įskaitant kūrybiškumą ir dėmesį, būklė, kuri išliko 6 savaites (Polito ir Stevenson, 2019). Rekreacinių mikrodozavimo tyrimų, kurie yra linkę į šališkumą, tačiau atrenka ilgalaikius vartotojus, duomenimis, pagerėjo koncentracijos ir kognityvinis dėmesys (nuo 14 iki 61 proc. vartotojų; Anderson ir kt., 2019; Hutten ir kt., 2019; Lea ir kt., 2020b). Tačiau tik viename iš šių tyrimų pateikti duomenys apie vartojimo trukmę - 60,5 % respondentų mikrodozes vartojo 3 mėnesius ar ilgiau (Lea et al., 2020b).

Nėra atlikta tinkamai kontroliuojamų mikrodozavimo pacientams, turintiems pažinimo sutrikimų, arba poveikio pažinimo funkcijai ir nuotaikai po atsargumo fazės tyrimų. Tačiau didelių LSD ir psilocibino dozių tyrimai parodė ilgalaikę naudą nuotaikai. Tyrimas, kuriame dalyvavo 16 sveikų dalyvių, parodė subjektyvią vienkartinės 200 μg LSD dozės naudą po 12 mėnesių, o 10 dalyvių šią patirtį įvertino kaip vieną iš 10 svarbiausių gyvenime (Schmid ir Liechti, 2018). 10 pacientų, sergančių gyvybei pavojinga liga, gydymas LSD reikšmingai sumažino nerimą, ir šis poveikis 77,7 proc. iš jų išliko 12 mėnesių po gydymo. Du trečdaliai respondentų taip pat nurodė, kad dėl šios patirties pagerėjo gyvenimo kokybė (Gasser ir kt., 2015).

Panašūs rezultatai buvo pastebėti po didelių psilocibino dozių vartojimo tiek su pacientais, kurių gyvybei grėsė su vėžiu susijęs nerimas, tiek su vėžiu susijusi depresija ir nerimas (atitinkamai n = 51 ir 29, abiem atvejais kryžminio tyrimo būdu; Griffiths ir kt., 2016; Ross ir kt., 2016). Abu tyrimai parodė, kad maždaug 60-80 % dalyvių pasireiškė kliniškai reikšmingas atsakas, kuris truko maždaug 6 mėnesius. Antrajame tyrime taip pat buvo atliktas tolesnis stebėjimas po 4,5 metų ir nustatyta, kad šie rezultatai išliko: 71-100 % dalyvių teigė, kad ši patirtis buvo viena svarbiausių jų gyvenime (Agin-Liebes et al., 2020).

Gydant gydymui atsparią depresiją, po 10 mg ir 25 mg psilocibino, vartojamo kas savaitę (n = 20), 14 dalyvių pasireiškė klinikinis atsakas arba remisija, kuri išliko po 5 savaičių. Šis poveikis išliko ir po 6 mėnesių stebėjimo, nepaisant to, kad nebuvo taikomas tolesnis gydymas (Carhart-Harris ir kt., 2018).

Dėl šių daug žadančių rezultatų iš dalies buvo patvirtintas didelės psilocibino dozės, skirtos būtent depresijai ankstyvosios Alzheimerio ligos metu, tyrimas (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologinis poveikis

Specifiniai 5HT2A-R receptorių polimorfizmai silpnina žodinę atmintį ir objektų atpažinimą, o sumažėjusi 5HT2A-R receptorių koncentracija smegenų srityse, atsakingose už pagrindinius atminties procesus, yra susijusi su prastesniais kognityviniais rezultatais (Schott ir kt., 2011). 5HT2A-R aktyvinimas prieš atliekant užduotį sustiprina ilgalaikį sinapsinį potencijavimą hipokampe ir leidžia iš naujo įtvirtinti baimės sąlygiškumą amigdaloje, o tai patvirtina svarbų neuroplastiškumo vaidmenį (Catlow ir kt., 2013; Zhang ir kt., 2013). Šį poveikį galima atkurti žiurkėms ir triušiams naudojant labai mažas medžiagos dozes

psichodelikai, tačiau slopina didesnės dozės (Romano ir kt., 2010; Cameron ir kt., 2019). Žiurkėms 5HT2A receptorių aktyvinimas stimuliuoja neurogenezę ir smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) raišką neokortekse, bet, atrodo, kartu slopina tą patį procesą hipokampe (Vaidya ir kt., 1997). Tai gali priklausyti nuo dozės, kai didesnės dozės slopina neurogenezę virš tam tikros ribos. 5HT2A receptorių aktyvinimas taip pat stimuliuoja dendritinių spyglių proliferaciją ir augimą žiurkių neuronų kultūrose (Jones ir kt., 2009; Yoshida ir kt., 2011). Taikant pelių išmoktą sąlyginės baimės modelį, tiek mažos, tiek didelės psilocibino dozės lėmė visišką baimės reakcijos į klausos dirgiklį išnykimą (Catlow ir kt., 2013). Šis procesas buvo greitesnis vartojant mažesnes dozes, kai neurogenezė hipokampe nesutriko. Žiurkių ir Drosophila lervų žievės neuronų kultūrose LSD stimuliuoja neurogenezę ir sinaptogenezę priklausomai nuo dozės, o tai rodo svarbų evoliucinį tarprūšinį šio poveikio kelią ir galimybę, kad optimali dozė galėtų būti panaudota terapiniu tikslu (Ly ir kt., 2018).

Taip pat yra nustatytas optimalus dozių vartojimo dažnumas. Pakartotinai vartojant LSD ir (arba) psilocibino, greitai pasireiškia psichologinio poveikio tolerancija, kuri pasiekia maksimumą jau po keturių iš eilės kasdienių dozių, jos neįmanoma įveikti net gerokai padidinus dozę ar perėjus prie kitos medžiagos (kryžminė tolerancija) ir ji visiškai išnyksta po 5 dienų susilaikymo (Buchborn ir kt., 2016). Žiurkėms didelės LSD dozės (0,16 mg/kg), skiriamos kas 2 dienas 90 dienų, sukėlė hiperaktyvumo ir asocialumo simptomų (Martin ir kt., 2014). Minėtas dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas su vyresnio amžiaus suaugusiais žmonėmis, taikant schemą - vieną dozę kas ketvirtą dieną (Family ir kt., 2020). Tai gali būti optimalu, nes mažai tikėtina, kad kryžminis toleravimas

tikėtina, kad tokiu dažnumu ir, kas svarbu, šalutinis poveikis buvo minimalus ir reikšmingai nesiskyrė nuo placebo.

Neurofiziologinis poveikis

Žmogaus gama osciliacijos (30-100 Hz) neuronų tinkluose yra svarbios ryšiui tarp smegenų sričių, ypač tų, kurios susijusios su dėmesiu ir atmintimi (Jensen ir kt., 2007; Verret ir kt., 2012; Mably ir Colgin, 2018). Šie tinklai sutrinka likus dešimtmečiams iki Alzheimerio ligos simptomų pradžios, o tai gali būti susiję su inhibitorinių interneuronų disfunkcija, dėl kurios sutrinka nuo gama priklausoma kortikalinio apdorojimo laikinė struktūra, leidžianti nuosekliai supakuoti sensorinę informaciją (Weber ir Andrade, 2010; Palop ir Mucke, 2016).

Lengvo kognityvinio sutrikimo ir Alzheimerio ligos tyrimai rodo prieštaringus rezultatus dėl gama aktyvumo lygio jautriose smegenų srityse ir tinkluose (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Tačiau neseniai atliktame tyrime nustatyta, kad Alzheimerio liga sergančių pacientų gama dažnio atsakas į dirgiklį sulėtėja, o tai leidžia manyti, kad kai kuriuose tyrimuose pastebėtas Alzheimerio liga sergančių pacientų gama galios padidėjimas gali būti susijęs su didesniu smegenų išteklių naudojimu ramybės būsenai palaikyti (Basar ir kt., 2016). Tie patys tyrėjai taip pat nustatė, kad, palyginti su kontroline grupe, Alzheimerio liga sergančių pacientų tolimųjų gama dažnių junglumas padidėjo (Basar ir kt., 2017). Gali būti, kad šis gama aktyvumo padidėjimas yra pirminis atsakas į smegenų pažeidimą, tačiau šis procesas gali būti išsekęs.

Neseniai atliktame tyrime, padidinus gama virpesių dažnį išoriniais dirgikliais, sumažėjo amiloido našta, galbūt dėl padidėjusio mikroglijos aktyvumo, ir pagerėjo kognityvinės funkcijos

graužikų (Laccarino ir kt., 2016; Martorell ir kt., 2019). 5HT2A-R receptorių agonistai didina užregistruotų gama osciliacijų galią, o tai rodo 5HT2A-R receptorių vaidmenį tarpininkaujant tolimiesiems projektams ir mažinant židininę Alzheimerio patologiją (Puig ir kt., 2010; Athilingam ir kt., 2017).

Neurovaizdavimas

Sergant Alzheimerio liga sumažėja gliukozės apykaita smegenyse, ypač priekinėse ir laikinosiose bei pakaušio srityse (Garibotto ir kt., 2017; Rice ir Bisdas, 2017). Vienas psilocibino PET-FDG tyrimas, atliktas su sveikais savanoriais, parodė, kad ūmiai suvartojus 15 mg arba 20 mg dozę, maždaug 25 proc. padidėja globali smegenų gliukozės apykaita, ypač prefrontalinėje ir temporalinėje-okcipitalinėje žievėje (Vollenweider ir kt., 1997).

2019 m. atliktas fMRI tyrimas parodė, kad po vienkartinės 315 μg/kg psilocibino dozės 38 medituojančiųjų grupėje nauda išliko 4 mėnesius (Smigielski ir kt., 2019). Ūmios MRT skenavimo metu įvykę pokyčiai - ryšio tarp medialinės prefrontalinės žievės ir ventralinės tegmentinės žievės centrų sumažėjimas - buvo susiję su teigiamais pokyčiais po 4 mėnesių. 2020 m. atlikus fMRI tyrimą su 16 depresija sergančių pacientų, išgėrusių vienkartinę 10 mg psilocibino dozę ir 25 mg po savaitės, paaiškėjo, kad kitą dieną po gydymo sureagavusiems pacientams padidėjo funkcinis junglumas tarp žievės ir numatytojo rato, o šie pokyčiai išliko 5 savaites po vartojimo (Carhart-Harris ir kt., 2017b). Padidėjęs funkcinis ryšys atsirado tarp sričių, kuriose yra didelis 5HT2A receptorių tankis, o tai rodo, kad disfunkcinių neuronų tinklų reorganizavimas yra svarbi 5HT2A-R agonistų neuroplastinio poveikio sudedamoji dalis (Tagliazucchi ir kt., 2016; Deco ir kt., 2018