Resumen

Actualmente no existen fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer (EA) ni de otros subtipos de demencia. El renacimiento de la investigación sobre las sustancias psicodélicas en los últimos años, en particular los estudios sobre la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), junto con los informes anecdóticos sobre los beneficios cognitivos de las microdosis, sugieren que pueden tener un papel terapéutico en una variedad de afecciones psiquiátricas y neurológicas debido a su potencial para estimular la neurogénesis, inducir cambios neuroplásticos y reducir la neuroinflamación. Esta mini-revisión presentará la base científica y la evidencia clínica actual sobre el papel de los psicodélicos en el tratamiento de la demencia, particularmente en la EA temprana, con un enfoque en la microdosificación de los psicodélicos clásicos LSD y psilocibina.

Introducción

Se calcula que en todo el mundo hay 50 millones de personas diagnosticadas de demencia y la prevalencia en la población sigue aumentando. La enfermedad de Alzheimer (EA) representa aproximadamente el 50-70% de los casos de demencia.

La EA es un trastorno neurológico progresivo caracterizado por el depósito de proteínas amiloides extracelulares y agregados de proteínas tau (denominados ovillos), que, junto con su acumulación, se asocian a diversos procesos patológicos, como el daño microtubular, el deterioro del transporte axonal y, en última instancia, la muerte celular. El hipocampo, una estructura clave responsable de la capacidad de aprender y recordar información y lugar de neurogénesis, es especialmente susceptible a la patología de la EA y es una de las zonas cerebrales más tempranamente afectadas.

Actualmente hay un renacimiento de la investigación sobre el uso de sustancias psicodélicas, potentes agonistas del receptor 5HT2A (5HT2A-R), en trastornos psiquiátricos y neurológicos. El receptor 5HT2A se encuentra en altas concentraciones en zonas del cerebro propensas a la demencia, como el córtex prefrontal y el ya mencionado hipocampo. Los psicodélicos inducen la plasticidad cerebral y modifican las conexiones entre áreas cerebrales, y existen numerosas pruebas anecdóticas de los beneficios cognitivos de la microdosificación, es decir, de la dosificación que no provoca cambios perceptivos ni deterioro funcional. También hay muchos informes sobre una mayor productividad tras tomar una microdosis de psilocibina y ninguna diferencia subjetiva u objetiva notable tras tomar cinco microgramos en comparación con el placebo.

Esta mini-revisión explorará el papel de los psicodélicos clásicos, como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), en el tratamiento de la EA, centrándose en la dosificación subliminal o "micro". Estimular la neuroplasticidad mediada por el receptor 5HT2A y la neurogénesis en zonas como el hipocampo podría, en teoría, ayudar a proteger esta y otras estructuras cerebrales, lo que podría abrir opciones de tratamiento para la EA.

Efectos sobre las funciones cognitivas

Una dosis alta de psilocibina reduce la atención tanto en parámetros clínicos como electrofisiológicos. Sin embargo, esto puede deberse a una mayor atención a estímulos sensoriales que normalmente se filtran (cos

Para los adultos más jóvenes, los únicos estudios controlados de microdosificación de LSD (n = 20 y n = 24, respectivamente), ambos basados en un diseño de un solo sujeto, no encontraron efectos, ni positivos ni negativos, sobre la función cognitiva en voluntarios sanos a varias dosis subumbrales (Bershad y colab., 2019; Hutten y colab., 2020). Los participantes tenían experiencia previa con psicodélicos. En el primer estudio se utilizó placebo, 6,5, 13 y 26 μg, y en el segundo, placebo, 5, 10 o 20 μg. En el segundo estudio, se produjo un aumento objetivo del estado de alerta psicomotor (y sentimientos subjetivos de felicidad y estado de ánimo), pero al mismo tiempo una reducción paradójica de la concentración y una reducción de la capacidad de cambiar de enfoque con la microdosis más alta (20 μg) unas horas después de la ingesta. Los participantes también informaron de una mayor productividad subjetiva con 10 microgramos y ninguna diferencia subjetiva u objetiva notable con cinco microgramos en comparación con el placebo. Es importante que los participantes fueran conscientes de que estaban tomando la sustancia activa en las dos dosis más altas y que tuvieran experiencia en el uso recreativo de la sustancia.

En 2018, se llevó a cabo un estudio naturalista no controlado y abierto que mostró un aumento de la fluidez cognitiva, la flexibilidad y la originalidad entre 33 participantes tras tomar varias microdosis de psilocibina (Prochazkova et al., 2018). Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cierta cautela debido al riesgo de sesgo de selección (el estudio fue organizado por la Asociación Psicodélica Holandesa), la falta de un grupo de control de placebo, el riesgo de sesgo de efecto de práctica y la falta de análisis utilizando la intención de tratar.

En el caso de los adultos mayores, un reciente estudio doble ciego controlado con placebo de adultos mayores (n = 48) que no habían tomado LSD durante al menos 5 años no mostró diferencias en los acontecimientos adversos (incluido el deterioro cognitivo)

en los que tomaban placebo, dosis de 5, 10 o 20 μg cada 5 días durante 28 días (Family et al., 2020). Se notificaron dolores de cabeza con mayor frecuencia en los que tomaban LSD, pero el pequeño número de participantes y la respuesta no lineal a la dosis dificultan la interpretación de estos resultados. En general, el fármaco fue bien tolerado, sin efectos secundarios graves ni abandonos.

Efectos más duraderos

En modelos de rata, la activación del receptor 5HT2A-R con una dosis media de psilocibina (0,13 mg/kg) aumenta el aprendizaje prospectivo y retrospectivo, y los efectos son menores con una dosis baja (0,06 mg/kg; Buchborn y otros, 2014; Cini y otros, 2019). La administración diaria de dosis adicionales reduce los beneficios, y los roedores de más edad se benefician de un entorno rico, lo que aumenta su capacidad de aprendizaje (Buchborn et al., 2014).

Un estudio observacional de 89 usuarios recreativos de microdosis de sustancias psicodélicas mostró mejoras autoinformadas en una serie de áreas psicológicas, incluidas la creatividad y la atención, sostenidas durante 6 semanas (Polito y Stevenson, 2019). Los estudios sobre microdosificación recreativa, que son propensos a sesgos pero seleccionan usuarios a largo plazo, informan de mejoras en la concentración y la atención cognitiva (del 14 al 61 % de los usuarios; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Sin embargo, solo uno de estos estudios informó datos sobre la duración del uso, donde el 60,5 % de los encuestados utilizó microdosis durante 3 meses o más (Lea et al., 2020b).

No se han realizado estudios adecuadamente controlados sobre microdosificación en pacientes con deterioro cognitivo ni sobre los efectos en la función cognitiva y el estado de ánimo más allá de la fase de precaución. Sin embargo, los estudios sobre dosis altas de LSD y psilocibina han mostrado beneficios a largo plazo para el estado de ánimo. Un estudio de 16 participantes sanos mostró beneficios subjetivos de una dosis única de 200 μg de LSD después de 12 meses, y 10 participantes clasificaron la experiencia como una de las 10 más importantes de sus vidas (Schmid y Liechti, 2018). En 10 pacientes con una enfermedad potencialmente mortal, la terapia con LSD redujo significativamente la ansiedad, y este efecto persistió en el 77,7% de ellos durante 12 meses después de la terapia. Dos tercios de los encuestados también informaron de una mejor calidad de vida como resultado de la experiencia (Gasser et al., 2015).

Se observaron resultados similares tras dosis altas de psilocibina tanto en pacientes con ansiedad potencialmente mortal relacionada con el cáncer como con depresión y ansiedad relacionadas con el cáncer (n = 51 y 29 respectivamente, ambos diseños cruzados; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Ambos estudios mostraron que aproximadamente el 60-80% de los participantes tuvieron una respuesta clínicamente significativa que duró aproximadamente 6 meses. El segundo estudio también realizó un seguimiento 4,5 años después y descubrió que estos resultados persistían, con un 71-100% de participantes que afirmaban que esta experiencia había sido una de las más importantes de sus vidas (Agin-Liebes et al., 2020).

En el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento, la administración de 10 mg y 25 mg de psilocibina con 1 semana de diferencia (n = 20) condujo a una respuesta clínica o remisión en 14 participantes, sostenida en la evaluación después de 5 semanas. Este efecto también se mantuvo en el seguimiento a los 6 meses, a pesar de no recibir tratamiento adicional (Carhart-Harris et al., 2018).

Estos prometedores resultados condujeron en parte a la aprobación de un ensayo con altas dosis de psilocibina, dirigido específicamente a la depresión en las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer (Clinicaltrials.gov, 2020).

Efectos neurobiológicos

Los polimorfismos específicos del receptor 5HT2A-R perjudican la memoria verbal y el reconocimiento de objetos, y la reducción de las concentraciones del receptor 5HT2A-R en áreas cerebrales responsables de procesos clave de la memoria se asocia a un peor rendimiento cognitivo (Schott et al., 2011). La activación de 5HT2A-R antes de una tarea mejora la potenciación sináptica a largo plazo en el hipocampo y permite la reconsolidación del condicionamiento del miedo en la amigdala, lo que confirma un papel clave para la neuroplasticidad (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Este efecto puede reproducirse en ratas y conejos utilizando dosis muy bajas de la sustancia

psicodélicos, pero se inhibe con dosis más altas (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). En ratas, la activación de los receptores 5HT2A estimula la neurogénesis y la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el neocórtex, pero parece inhibir simultáneamente el mismo proceso en el hipocampo (Vaidya et al., 1997). Esto puede ser dosis-dependiente, con dosis más altas inhibiendo la neurogénesis por encima de un cierto umbral. La activación de los receptores 5HT2A también estimula la proliferación y el crecimiento de las espinas dendríticas en cultivos neuronales de rata (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). En un modelo de ratón al que se enseñó el miedo condicionado, tanto las dosis bajas como las altas de psilocibina provocaron la desaparición completa de la respuesta de miedo al estímulo auditivo (Catlow et al., 2013). Este proceso fue más rápido con dosis más bajas, en las que la neurogénesis en el hipocampo no se vio perjudicada. En cultivos de neuronas corticales larvales de rata y Drosophila, el LSD estimula la neurogénesis y la sinaptogénesis de forma dependiente de la dosis, lo que sugiere una importante vía evolutiva interespecífica para este efecto y la posibilidad de que la dosis óptima pueda utilizarse terapéuticamente con este fin (Ly et al., 2018).

También existe una frecuencia óptima de las dosis. La administración repetida de LSD y/o psilocibina provoca una rápida aparición de tolerancia a los efectos psicológicos, que alcanza su punto máximo tras solo cuatro dosis diarias consecutivas, no puede superarse ni siquiera con aumentos significativos de la dosis o cambiando a otra sustancia (tolerancia cruzada) y se revierte por completo tras 5 días de abstinencia (Buchborn et al., 2016). En ratas, dosis elevadas de LSD (0,16 mg/kg) administradas cada 2 días durante 90 días provocaron síntomas de hiperactividad y antisocialidad (Martin et al., 2014). El estudio doble ciego controlado con placebo en adultos mayores antes mencionado utilizó un esquema de una dosis cada cuatro días (Family et al., 2020). Esto puede ser óptimo, ya que es poco probable que la tolerancia cruzada

con esta frecuencia y, lo que es más importante, los efectos secundarios fueron mínimos y no difirieron significativamente de los del placebo.

Efectos neurofisiológicos

Las oscilaciones gamma humanas (30-100 Hz) en las redes neuronales son importantes para la comunicación entre áreas cerebrales, especialmente las relacionadas con la atención y la memoria (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably y Colgin, 2018). Estas redes se alteran décadas antes de la aparición de los síntomas en la enfermedad de Alzheimer, lo que puede estar relacionado con la disfunción de las interneuronas inhibitorias que conduce a una alteración de la estructura temporal dependiente de gamma del procesamiento cortical, que permite el empaquetamiento coherente de la información sensorial (Weber y Andrade, 2010; Palop y Mucke, 2016).

Los estudios sobre el deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer muestran resultados contradictorios en relación con los niveles de actividad gamma de áreas y redes cerebrales sensibles (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Sin embargo, un estudio reciente descubrió que la respuesta de frecuencia gamma se ralentiza en los pacientes de Alzheimer en respuesta a un estímulo, lo que sugiere que el aumento de la potencia gamma observado en algunos estudios en pacientes de Alzheimer puede deberse a un mayor uso de los recursos cerebrales para mantener un estado de reposo (Basar et al., 2016). Los mismos investigadores también descubrieron que, en comparación con los controles, los pacientes de Alzheimer presentaban un aumento de la conectividad en la frecuencia gamma distal (Basar et al., 2017). Es posible que este aumento de la actividad gamma sea una respuesta inicial al daño cerebral, pero este proceso puede ser exhaustivo.

En un estudio reciente, el aumento de la frecuencia de las oscilaciones gamma con estímulos externos redujo la carga amiloide, posiblemente a través del aumento de la actividad de la microglía, y mejoró la función cognitiva

en roedores (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Los agonistas del receptor 5HT2A-R aumentan la potencia de las oscilaciones gamma registradas, lo que sugiere un papel del receptor 5HT2A-R en la mediación de proyectos a larga distancia y en la reducción de la patología focal del Alzheimer (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimagen

En la enfermedad de Alzheimer, el metabolismo global de la glucosa en el cerebro se reduce, especialmente en las zonas frontal y temporal-occipital (Garibotto et al., 2017; Rice y Bisdas, 2017). Un estudio PET-FDG de psilocibina en voluntarios sanos mostró que la ingestión aguda de una dosis de 15 mg o 20 mg aumenta el metabolismo global de la glucosa en el cerebro en aproximadamente un 25%, en particular en la corteza prefrontal y temporal-occipital (Vollenweider et al., 1997).

Un estudio de RMf de 2019 mostró beneficios sostenidos a los 4 meses tras una dosis única de 315 μg/kg de psilocibina en un grupo de 38 meditadores (Smigielski et al., 2019). Los cambios en las resonancias magnéticas agudas -una reducción de la conectividad entre los centros de la corteza prefrontal medial y la corteza tegmental ventral- se asociaron con cambios positivos después de 4 meses. Un estudio fMRI de 2020 de 16 pacientes deprimidos que tomaron una dosis única de 10 mg de psilocibina y 25 mg una semana después mostró un aumento de la conectividad funcional entre la corteza y el borde por defecto en aquellos que respondieron al día siguiente del tratamiento, persistiendo estos cambios durante 5 semanas después de la administración (Carhart-Harris et al., 2017b). El aumento de la conectividad funcional se produjo entre áreas de alta densidad de receptores 5HT2A, lo que sugiere que la reorganización de las redes neuronales disfuncionales es un componente importante de los efectos neuroplásticos de los agonistas 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018