Resumo

Não existem atualmente medicamentos modificadores da doença para a doença de Alzheimer (DA) ou outros subtipos de demência. O renascimento da investigação sobre substâncias psicadélicas nos últimos anos, em particular os estudos sobre a psilocibina e a dietilamida do ácido lisérgico (LSD), combinados com relatos anedóticos de benefícios cognitivos da microdosagem, sugerem que estas substâncias podem ter um papel terapêutico numa variedade de condições psiquiátricas e neurológicas devido ao seu potencial para estimular a neurogénese, induzir alterações neuroplásticas e reduzir a neuroinflamação. Esta mini-revisão apresentará a base científica e os dados clínicos actuais sobre o papel dos psicadélicos no tratamento da demência, em particular da doença de Alzheimer precoce, com destaque para a microdosagem dos psicadélicos clássicos LSD e psilocibina.

Introdução

A nível mundial, estima-se que 50 milhões de pessoas estejam diagnosticadas com demência e a prevalência na população continua a aumentar. A doença de Alzheimer (DA) é responsável por cerca de 50-70% dos casos de demência.

A doença de Alzheimer é um distúrbio neurológico progressivo caracterizado pela deposição de proteínas amilóides extracelulares e agregados de proteínas tau (chamados emaranhados), que, juntamente com a sua acumulação, estão associados a vários processos patológicos, incluindo danos nos microtúbulos, comprometimento do transporte axonal e, em última análise, morte celular. O hipocampo, uma estrutura chave responsável pela capacidade de aprender e recordar informação e o local da neurogénese, é particularmente suscetível à patologia da DA e é uma das áreas cerebrais mais precocemente afectadas.

Atualmente, assiste-se a um renascimento da investigação sobre a utilização de substâncias psicadélicas, potentes agonistas do recetor 5HT2A (5HT2A-R), em doenças psiquiátricas e neurológicas. O recetor 5HT2A encontra-se em concentrações elevadas em zonas do cérebro propensas à demência, como o córtex pré-frontal e o já referido hipocampo. Os psicadélicos induzem a plasticidade cerebral e modificam as ligações entre as áreas cerebrais, existindo amplas provas anedóticas de benefícios cognitivos decorrentes da microdosagem, ou seja, de uma dosagem que não provoca alterações perceptivas ou perturbações funcionais. Há também muitos relatos de maior produtividade após a ingestão de uma microdose de psilocibina e nenhuma diferença subjectiva ou objetiva percetível após a ingestão de cinco microgramas em comparação com o placebo.

Esta mini-revisão explora o papel das substâncias psicadélicas clássicas, como a psilocibina e a dietilamida do ácido lisérgico (LSD), no tratamento da doença de Alzheimer, centrando-se na dosagem subliminar ou "micro". A estimulação da neuroplasticidade e da neurogénese mediadas pelos receptores 5HT2A em zonas como o hipocampo poderia, teoricamente, ajudar a proteger esta e outras estruturas cerebrais, o que poderia abrir opções de tratamento para a doença de Alzheimer.

Efeitos nas funções cognitivas

Uma dose elevada de psilocibina reduz a atenção a parâmetros clínicos e electrofisiológicos. No entanto, tal pode dever-se a uma maior consciencialização de estímulos sensoriais que são normalmente filtrados (cos

Para adultos mais jovens, os únicos estudos controlados de microdosagem de LSD (n = 20 e n = 24, respetivamente), ambos baseados em um projeto de sujeito único, não encontraram nenhum efeito, positivo ou negativo, na função cognitiva em voluntários saudáveis em várias doses sublimiares (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Os participantes tinham experiência anterior com psicadélicos. O primeiro estudo utilizou placebo, 6,5, 13 e 26 μg, e o segundo estudo placebo, 5, 10 ou 20 μg. No segundo estudo, verificou-se um aumento objetivo do estado de alerta psicomotor (e sentimentos subjectivos de felicidade e humor), mas ao mesmo tempo uma redução paradoxal da concentração e uma redução da capacidade de mudar de abordagem na microdose mais elevada (20 μg) algumas horas após a ingestão. Os participantes também relataram maior produtividade subjectiva com 10 microgramas e nenhuma diferença subjectiva ou objetiva percetível com cinco microgramas em comparação com o placebo. É importante que os participantes estejam conscientes de que estão a tomar a substância ativa nas duas doses mais elevadas e que tenham experiência de utilização recreativa da substância.

Em 2018, foi realizado um estudo naturalista não controlado e aberto, que mostrou um aumento da fluência cognitiva, flexibilidade e originalidade entre 33 participantes após a ingestão de várias microdoses de psilocibina (Prochazkova et al., 2018). No entanto, os resultados devem ser interpretados com alguma cautela devido ao risco de viés de seleção (o estudo foi organizado pela Associação Psicadélica Holandesa), à falta de um grupo de controlo com placebo, ao risco de viés de efeito de prática e à falta de análise utilizando a intenção de tratar.

No caso dos idosos, um estudo recente, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado com idosos (n = 48) que não tinham tomado LSD durante pelo menos 5 anos, não revelou qualquer diferença em termos de efeitos adversos (incluindo perturbações cognitivas

nos que tomaram placebo, doses de 5, 10 ou 20 μg a cada 5 dias durante 28 dias (Family et al., 2020). Dores de cabeça foram relatadas com mais frequência em pessoas que tomaram LSD, mas o pequeno número de participantes e a resposta não linear à dose tornam a interpretação desses resultados difícil. No geral, a droga foi bem tolerada, sem efeitos colaterais graves ou retiradas.

Efeitos mais duradouros

Em modelos de ratos, a ativação do recetor 5HT2A-R com uma dose média de psilocibina (0,13 mg / kg) aumenta a aprendizagem prospetiva e retrospetiva, e os efeitos são menores em uma dose baixa (0,06 mg / kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). A administração diária de doses adicionais reduz os benefícios, e os roedores mais velhos beneficiam de um ambiente rico, o que aumenta a sua capacidade de aprendizagem (Buchborn et al., 2014).

Um estudo observacional de 89 utilizadores recreativos de microdoses de substâncias psicadélicas mostrou melhorias auto-relatadas em várias áreas psicológicas, incluindo criatividade e atenção, sustentadas ao longo de 6 semanas (Polito e Stevenson, 2019). Estudos de microdosagem recreativa, que são propensos a vieses, mas selecionam usuários de longo prazo, relatam melhorias na concentração e atenção cognitiva (14 a 61% dos usuários; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). No entanto, apenas um desses estudos relatou dados sobre o tempo de uso, onde 60,5% dos entrevistados usaram microdosagem por 3 meses ou mais (Lea et al., 2020b).

Não foram realizados estudos adequadamente controlados sobre a microdosagem em pacientes com deficiências cognitivas ou sobre os efeitos na função cognitiva e no humor para além da fase de precaução. No entanto, estudos sobre doses elevadas de LSD e psilocibina mostraram benefícios a longo prazo para o humor. Um estudo com 16 participantes saudáveis mostrou benefícios subjetivos de uma dose única de 200 μg de LSD após 12 meses, com 10 participantes classificando a experiência como uma das 10 mais importantes em suas vidas (Schmid e Liechti, 2018). Em 10 pacientes com uma doença com risco de vida, a terapia com LSD reduziu significativamente a ansiedade, e esse efeito persistiu em 77,7% deles por 12 meses após a terapia. Dois terços dos inquiridos também relataram uma melhoria da qualidade de vida como resultado da experiência (Gasser et al., 2015).

Foram observados resultados semelhantes após a administração de doses elevadas de psilocibina em pacientes com ansiedade relacionada com o cancro e com depressão e ansiedade relacionadas com o cancro (n = 51 e 29, respetivamente, ambos com desenhos cruzados; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Ambos os estudos mostraram que aproximadamente 60-80% dos participantes tiveram uma resposta clinicamente significativa que durou aproximadamente 6 meses. O segundo estudo também realizou um acompanhamento 4,5 anos depois e descobriu que esses resultados persistiram, com 71-100% dos participantes afirmando que essa experiência foi uma das mais importantes em suas vidas (Agin-Liebes et al., 2020).

No tratamento da depressão resistente ao tratamento, a administração de 10 mg e 25 mg de psilocibina com 1 semana de intervalo (n = 20) levou a uma resposta clínica ou remissão em 14 participantes, sustentada na avaliação após 5 semanas. Este efeito também foi mantido no seguimento de 6 meses, apesar de não ter sido efectuado qualquer tratamento adicional (Carhart-Harris et al., 2018).

Estes resultados promissores levaram, em parte, à aprovação de um ensaio com doses elevadas de psilocibina, especificamente destinado a combater a depressão na fase inicial da doença de Alzheimer (Clinicaltrials.gov, 2020).

Efeitos neurobiológicos

Polimorfismos específicos do recetor 5HT2A-R prejudicam a memória verbal e o reconhecimento de objectos, e concentrações reduzidas do recetor 5HT2A-R em áreas cerebrais responsáveis por processos-chave da memória estão associadas a um pior desempenho cognitivo (Schott et al., 2011). A ativação do recetor 5HT2A-R antes de uma tarefa aumenta a potenciação sináptica a longo prazo no hipocampo e permite a reconsolidação do condicionamento do medo na amigdala, confirmando um papel fundamental para a neuroplasticidade (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Este efeito pode ser reproduzido em ratos e coelhos utilizando doses muito baixas da substância

psicadélicos, mas é inibida por doses mais elevadas (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Em ratos, a ativação dos receptores 5HT2A estimula a neurogénese e a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no neocórtex, mas parece inibir simultaneamente o mesmo processo no hipocampo (Vaidya et al., 1997). Isto pode ser dependente da dose, com doses mais elevadas a inibir a neurogénese acima de um determinado limiar. A ativação dos receptores 5HT2A também estimula a proliferação e o crescimento de espinhas dendríticas em culturas neuronais de ratos (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). Num modelo de rato que ensinou o medo condicionado, tanto doses baixas como altas de psilocibina levaram ao desaparecimento completo da resposta de medo ao estímulo auditivo (Catlow et al., 2013). Este processo foi mais rápido em doses mais baixas, onde a neurogénese no hipocampo não foi prejudicada. Em culturas de neurônios corticais larvais de ratos e Drosophila, o LSD estimula a neurogênese e a sinaptogênese de maneira dependente da dose, sugerindo uma importante via evolutiva interespécies para esse efeito e a possibilidade de que a dose ideal possa ser usada terapeuticamente para esse fim (Ly et al., 2018).

Existe também uma frequência óptima das doses. A administração repetida de LSD e/ou psilocibina leva a um rápido aparecimento de tolerância aos efeitos psicológicos, que atinge o pico após apenas quatro doses diárias consecutivas, não pode ser superada mesmo com aumentos significativos da dose ou com a mudança para outra substância (tolerância cruzada) e é completamente revertida após 5 dias de abstinência (Buchborn et al., 2016). Nos ratos, doses elevadas de LSD (0,16 mg/kg) administradas de 2 em 2 dias durante 90 dias provocam sintomas de hiperatividade e de anti-socialidade (Martin et al., 2014). O estudo em dupla ocultação, controlado por placebo, realizado em adultos mais velhos, já mencionado, utilizou um esquema de uma dose de quatro em quatro dias (Family et al., 2020). Isto pode ser ótimo, pois é pouco provável que a tolerância cruzada

provável nesta frequência e, mais importante, os efeitos secundários foram mínimos e não significativamente diferentes do placebo.

Efeitos neurofisiológicos

As oscilações gama humanas (30-100 Hz) em redes neuronais são importantes para a comunicação entre áreas cerebrais, especialmente as relacionadas com a atenção e a memória (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably e Colgin, 2018). Estas redes são perturbadas décadas antes do início dos sintomas na doença de Alzheimer, o que pode estar relacionado com a disfunção dos interneurónios inibitórios, levando a uma perturbação da estrutura temporal dependente de gama do processamento cortical, que permite o empacotamento coerente da informação sensorial (Weber e Andrade, 2010; Palop e Mucke, 2016).

Os estudos sobre o défice cognitivo ligeiro e a doença de Alzheimer apresentam resultados contraditórios no que respeita aos níveis de atividade gama de áreas e redes cerebrais sensíveis (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). No entanto, um estudo recente descobriu que a resposta da frequência gama abranda nos doentes de Alzheimer em resposta a um estímulo, sugerindo que o aumento da potência gama observado em alguns estudos em doentes de Alzheimer pode dever-se a uma maior utilização dos recursos cerebrais para manter um estado de repouso (Basar et al., 2016). Os mesmos investigadores verificaram ainda que, em comparação com os controlos, os doentes de Alzheimer apresentavam um aumento da conetividade na frequência gama distante (Basar et al., 2017). É possível que este aumento da atividade gama seja uma resposta inicial aos danos cerebrais, mas este processo pode ser exaustivo.

Num estudo recente, o aumento da frequência das oscilações gama com estímulos externos reduziu a carga amiloide, possivelmente através do aumento da atividade da microglia, e melhorou a função cognitiva

em roedores (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Os agonistas do recetor 5HT2A-R aumentam a potência das oscilações gama registradas, sugerindo um papel para o recetor 5HT2A-R na mediação de projetos de longa distância e na redução da patologia focal de Alzheimer (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimagem

Na doença de Alzheimer, o metabolismo global da glucose no cérebro é reduzido, em especial nas zonas frontal e temporal-occipital (Garibotto et al., 2017; Rice e Bisdas, 2017). Um estudo PET-FDG da psilocibina em voluntários saudáveis mostrou que a ingestão aguda de uma dose de 15 mg ou 20 mg aumenta o metabolismo global da glucose no cérebro em cerca de 25 por cento, em especial no córtex pré-frontal e temporal-occipital (Vollenweider et al., 1997).

Um estudo de fMRI de 2019 mostrou benefícios sustentados aos 4 meses após uma dose única de 315 μg / kg de psilocibina em um grupo de 38 meditadores (Smigielski et al., 2019). Alterações nos exames de ressonância magnética aguda - uma redução na conetividade entre o córtex pré-frontal medial e os centros do córtex tegmental ventral - foram associadas a mudanças positivas após 4 meses. Um estudo de fMRI de 2020 com 16 pacientes deprimidos que tomaram uma dose única de 10 mg de psilocibina e 25 mg uma semana depois mostrou aumento da conetividade funcional entre o córtex e o aro padrão naqueles que responderam no dia seguinte ao tratamento, com essas mudanças persistindo por 5 semanas após a administração (Carhart-Harris et al., 2017b). O aumento da conetividade funcional ocorreu entre áreas de alta densidade de receptores 5HT2A, sugerindo que a reorganização de redes neuronais disfuncionais é um componente importante dos efeitos neuroplásticos dos agonistas 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018