Souhrn

V současné době neexistují žádné léky modifikující Alzheimerovu chorobu (AD) ani jiné podtypy demence. Renesance výzkumu psychedelických látek v posledních letech, zejména studií psilocybinu a diethylamidu kyseliny lysergové (LSD), v kombinaci s neoficiálními zprávami o kognitivních přínosech mikrodávek naznačuje, že mohou mít terapeutickou roli u různých psychiatrických a neurologických stavů díky svému potenciálu stimulovat neurogenezi, vyvolávat neuroplastické změny a snižovat neurozánět. Tento minipřehled představí vědecký základ a současné klinické důkazy o úloze psychedelik v léčbě demence, zejména časné Alzheimerovy choroby, se zaměřením na mikrodávkování klasických psychedelik LSD a psilocybinu.

Úvod

Celosvětově je demence diagnostikována přibližně u 50 milionů lidí a její výskyt v populaci stále roste. Alzheimerova choroba (AD) představuje přibližně 50-70 % případů demence.

Alzheimerova choroba je progresivní neurologické onemocnění charakterizované ukládáním extracelulárních amyloidních proteinů a agregátů tau proteinů (tzv. tangles), které jsou spolu s jejich hromaděním spojeny s různými patologickými procesy, včetně poškození mikrotubulů, poruchou axonálního transportu a nakonec buněčnou smrtí. Hipokampus, klíčová struktura zodpovědná za schopnost učit se a zapamatovat si informace a místo neurogeneze, je obzvláště náchylný k patologii AD a je jednou z nejdříve postižených oblastí mozku.

V současné době dochází k renesanci výzkumu využití psychedelických látek, silných agonistů receptorů 5HT2A (5HT2A-R), u psychiatrických a neurologických poruch. Receptor 5HT2A se nachází ve vysokých koncentracích v oblastech mozku náchylných k demenci, jako je prefrontální kůra a již zmíněný hipokampus. Psychedelika vyvolávají plasticitu mozku a modifikují spojení mezi mozkovými oblastmi a existuje řada neoficiálních důkazů o kognitivním přínosu mikrodávkování, tj. dávkování, které nezpůsobuje změny vnímání nebo funkční poruchy. Existuje také mnoho zpráv o větší produktivitě po užití mikrodávky psilocybinu a o žádných znatelných subjektivních ani objektivních rozdílech po užití pěti mikrogramů ve srovnání s placebem.

Tento minipřehled se bude zabývat úlohou klasických psychedelik, jako je psilocybin a diethylamid kyseliny lysergové (LSD), v léčbě Alzheimerovy choroby se zaměřením na podprahové nebo "mikro" dávkování. Stimulace neuroplasticity a neurogeneze zprostředkované receptory 5HT2A v oblastech, jako je hipokampus, by teoreticky mohla pomoci chránit tyto a další mozkové struktury, což by mohlo otevřít možnosti léčby AD.

Účinky na kognitivní funkce

Vysoká dávka psilocybinu snižuje pozornost na klinické i elektrofyziologické parametry. To však může být způsobeno zvýšeným uvědomováním si smyslových podnětů, které jsou za normálních okolností odfiltrovány (cos

U mladších dospělých jediné kontrolované studie mikrodávkování LSD (n = 20, resp. n = 24), obě založené na designu s jedním subjektem, nezjistily žádný pozitivní ani negativní vliv na kognitivní funkce u zdravých dobrovolníků v různých podprahových dávkách (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Účastníci měli předchozí zkušenosti s psychedeliky. V první studii bylo použito placebo, 6,5, 13 a 26 μg a ve druhé studii placebo, 5, 10 nebo 20 μg. Ve druhé studii došlo k objektivnímu zvýšení psychomotorické bdělosti (a subjektivnímu pocitu štěstí a nálady), ale zároveň k paradoxnímu snížení koncentrace a snížení schopnosti změnit přístup u nejvyšší mikrodávky (20 μg) několik hodin po požití. Účastníci také uváděli větší subjektivní produktivitu při 10 mikrogramech a žádné znatelné subjektivní ani objektivní rozdíly při pěti mikrogramech ve srovnání s placebem. Je důležité, že účastníci si byli vědomi, že užívají účinnou látku v obou vyšších dávkách, a měli zkušenosti s rekreačním užíváním látky.

V roce 2018 byla provedena nekontrolovaná, otevřená naturalistická studie, která prokázala zvýšení kognitivní plynulosti, flexibility a originality u 33 účastníků po užití různých mikrodávek psilocybinu (Procházková a kol., 2018). Výsledky je však třeba interpretovat s určitou opatrností vzhledem k riziku zkreslení výběru (studii organizovala Nizozemská psychedelická asociace), absenci kontrolní skupiny s placebem, riziku zkreslení vlivu praxe a absenci analýzy s využitím záměru léčit.

U starších dospělých neprokázala nedávná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie starších dospělých (n = 48), kteří LSD neužívali nejméně 5 let, žádný rozdíl v nežádoucích příhodách (včetně kognitivních poruch)

u osob užívajících placebo dávky 5, 10 nebo 20 μg každých 5 dní po dobu 28 dní (Family et al., 2020). Bolesti hlavy byly častěji hlášeny u osob užívajících LSD, ale malý počet účastníků a nelineární odezva na dávku ztěžují interpretaci těchto výsledků. Celkově byla droga dobře snášena, bez závažných vedlejších účinků nebo vysazení.

Dlouhodobější účinky

U potkaních modelů aktivace receptoru 5HT2A-R střední dávkou psilocybinu (0,13 mg/kg) zvyšuje prospektivní i retrospektivní učení a účinky jsou menší při nízké dávce (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Každodenní podávání dalších dávek přínosy snižuje a starší hlodavci těží z bohatého prostředí, které zvyšuje jejich schopnost učení (Buchborn et al., 2014).

Observační studie 89 rekreačních uživatelů mikrodávek psychedelických látek ukázala zlepšení v řadě psychologických oblastí, včetně kreativity a pozornosti, které podle vlastního vyjádření přetrvávalo po dobu 6 týdnů (Polito a Stevenson, 2019). Studie rekreačního mikrodávkování, které jsou náchylné ke zkreslení, ale vybírají dlouhodobé uživatele, uvádějí zlepšení v oblasti koncentrace a kognitivní pozornosti (14 až 61 % uživatelů; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Pouze jedna z těchto studií však uvedla údaje o délce užívání, kdy 60,5 % respondentů užívalo mikrodávkování 3 měsíce nebo déle (Lea et al., 2020b).

Nebyly provedeny žádné dostatečně kontrolované studie mikrodávkování u pacientů s kognitivními poruchami nebo účinků na kognitivní funkce a náladu po fázi opatrnosti. Studie vysokých dávek LSD a psilocybinu však prokázaly dlouhodobý přínos pro náladu. Studie na 16 zdravých účastnících ukázala subjektivní přínosy jedné dávky 200 μg LSD po 12 měsících, přičemž 10 účastníků označilo tento zážitek za jeden z 10 nejdůležitějších v jejich životě (Schmid a Liechti, 2018). U 10 pacientů s život ohrožujícím onemocněním terapie LSD významně snížila úzkost a tento účinek přetrvával u 77,7 % z nich po dobu 12 měsíců po terapii. Dvě třetiny respondentů také uvedly, že se jim v důsledku této zkušenosti zlepšila kvalita života (Gasser et al., 2015).

Podobné výsledky byly pozorovány po podání vysokých dávek psilocybinu jak u pacientů s život ohrožující úzkostí spojenou s rakovinou, tak u pacientů s depresí a úzkostí spojenou s rakovinou (n = 51, respektive 29, v obou případech se jednalo o zkřížené studie; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Obě studie ukázaly, že přibližně 60-80 % účastníků mělo klinicky významnou odpověď, která trvala přibližně 6 měsíců. Druhá studie provedla také sledování po 4,5 letech a zjistila, že tyto výsledky přetrvávají, přičemž 71-100 % účastníků uvedlo, že tato zkušenost byla jednou z nejdůležitějších v jejich životě (Agin-Liebes et al., 2020).

Při léčbě deprese rezistentní na léčbu vedlo podávání 10 mg a 25 mg psilocybinu s odstupem 1 týdne (n = 20) u 14 účastníků ke klinické odpovědi nebo remisi, která přetrvávala při hodnocení po 5 týdnech. Tento účinek přetrval i při šestiměsíčním sledování, přestože nebyla prováděna žádná další léčba (Carhart-Harris et al., 2018).

Tyto slibné výsledky částečně vedly ke schválení studie s vysokými dávkami psilocybinu, zaměřené konkrétně na depresi v počátcích Alzheimerovy choroby (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologické účinky

Specifické polymorfismy receptorů 5HT2A-R zhoršují verbální paměť a rozpoznávání objektů a snížená koncentrace receptorů 5HT2A-R v oblastech mozku zodpovědných za klíčové paměťové procesy je spojena s horším kognitivním výkonem (Schott et al., 2011). Aktivace 5HT2A-R před úkolem zvyšuje dlouhodobou synaptickou potenciaci v hipokampu a umožňuje rekonsolidaci podmiňování strachu v amigdale, což potvrzuje klíčovou roli neuroplasticity (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Tento účinek lze reprodukovat u potkanů a králíků pomocí velmi nízkých dávek látky

psychedelik, ale je inhibován vyššími dávkami (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). U potkanů aktivace receptorů 5HT2A stimuluje neurogenezi a expresi neurotrofického faktoru odvozeného od mozku (BDNF) v neokortexu, ale zdá se, že současně inhibuje stejný proces v hipokampu (Vaidya et al., 1997). To může být závislé na dávce, přičemž vyšší dávky inhibují neurogenezi nad určitým prahem. Aktivace receptorů 5HT2A také stimuluje proliferaci a růst dendritických trnů v neuronálních kulturách potkanů (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). V myším modelu naučeném podmíněnému strachu vedly nízké i vysoké dávky psilocybinu k úplnému vymizení reakce strachu na sluchový podnět (Catlow et al., 2013). Tento proces byl rychlejší při nižších dávkách, kdy nebyla narušena neurogeneze v hipokampu. V kulturách potkaních a drozofilních larválních kortikálních neuronů LSD stimuluje neurogenezi a synaptogenezi v závislosti na dávce, což naznačuje důležitou evoluční mezidruhovou cestu tohoto účinku a možnost, že by optimální dávka mohla být pro tento účel terapeuticky využita (Ly et al., 2018).

Existuje také optimální frekvence dávek. Opakované podávání LSD a/nebo psilocybinu vede k rychlému nástupu tolerance k psychickým účinkům, která vrcholí již po čtyřech po sobě jdoucích denních dávkách, nelze ji překonat ani výrazným zvýšením dávky nebo přechodem na jinou látku (zkřížená tolerance) a zcela ustupuje po pěti dnech abstinence (Buchborn et al., 2016). U potkanů vedly vysoké dávky LSD (0,16 mg/kg) podávané každé dva dny po dobu 90 dnů k příznakům hyperaktivity a asociálnosti (Martin et al., 2014). Výše zmíněná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u starších dospělých s použitím schématu jedné dávky každý čtvrtý den (Family et al., 2020). To může být optimální, protože zkřížená tolerance je nepravděpodobná

pravděpodobně při této frekvenci, a co je důležité, nežádoucí účinky byly minimální a významně se nelišily od placeba.

Neurofyziologické účinky

Lidské gama oscilace (30-100 Hz) v neuronálních sítích jsou důležité pro komunikaci mezi mozkovými oblastmi, zejména těmi, které souvisejí s pozorností a pamětí (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably a Colgin, 2018). U Alzheimerovy choroby dochází k narušení těchto sítí desítky let před nástupem příznaků, což může souviset s dysfunkcí inhibičních interneuronů vedoucí k narušení časové struktury kortikálního zpracování závislé na gama, která umožňuje koherentní balení smyslových informací (Weber a Andrade, 2010; Palop a Mucke, 2016).

Studie mírné kognitivní poruchy a Alzheimerovy choroby ukazují rozporuplné výsledky týkající se úrovně gama aktivity citlivých mozkových oblastí a sítí (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Nedávná studie však zjistila, že u pacientů s Alzheimerovou chorobou se v reakci na podnět zpomaluje odezva frekvence gama, což naznačuje, že zvýšení výkonu gama pozorované v některých studiích u pacientů s Alzheimerovou chorobou může být způsobeno zvýšeným využíváním mozkových zdrojů k udržení klidového stavu (Basar et al., 2016). Stejní výzkumníci také zjistili, že ve srovnání s kontrolami mají pacienti s Alzheimerovou chorobou zvýšenou konektivitu ve vzdálené frekvenci gama (Basar et al., 2017). Je možné, že toto zvýšení aktivity gama je počáteční reakcí na poškození mozku, ale tento proces může být vyčerpávající.

V nedávné studii bylo zjištěno, že zvýšení frekvence gama oscilací pomocí vnějších podnětů snižuje zátěž amyloidem, pravděpodobně prostřednictvím zvýšené aktivity mikroglie, a zlepšuje kognitivní funkce

u hlodavců (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Agonisté receptoru 5HT2A-R zvyšují sílu zaznamenaných oscilací gama, což naznačuje roli receptoru 5HT2A-R při zprostředkování projektů na velké vzdálenosti a snižování fokální patologie Alzheimerovy choroby (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neurozobrazování

U Alzheimerovy choroby je globální metabolismus glukózy v mozku snížen, zejména ve frontálních a temporálně-okcipitálních oblastech (Garibotto et al., 2017; Rice a Bisdas, 2017). Jedna PET-FDG studie psilocybinu u zdravých dobrovolníků ukázala, že akutní požití dávky 15 mg nebo 20 mg zvyšuje globální metabolismus glukózy v mozku přibližně o 25 %, zejména v prefrontální a temporálně-okcipitální kůře (Vollenweider et al., 1997).

Studie fMRI z roku 2019 ukázala trvalé přínosy po 4 měsících od podání jedné dávky 315 μg/kg psilocybinu u skupiny 38 meditujících (Smigielski et al., 2019). Změny v akutních skenech MRI - snížení konektivity mezi mediální prefrontální kůrou a centry ventrální tegmentální kůry - byly spojeny s pozitivními změnami po 4 měsících. Studie fMRI z roku 2020 na 16 pacientech s depresí, kteří užili jednorázovou dávku 10 mg psilocybinu a 25 mg o týden později, ukázala zvýšenou funkční konektivitu mezi kůrou a výchozím lemem u těch, kteří reagovali den po léčbě, přičemž tyto změny přetrvávaly 5 týdnů po podání (Carhart-Harris et al., 2017b). Ke zvýšení funkční konektivity došlo mezi oblastmi s vysokou hustotou receptorů 5HT2A, což naznačuje, že reorganizace dysfunkčních neuronálních sítí je důležitou součástí neuroplastických účinků agonistů 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018