Összefoglaló

Jelenleg nincsenek betegségmódosító gyógyszerek az Alzheimer-kór (AD) vagy más demencia altípusok kezelésére. A pszichedelikus anyagokkal kapcsolatos kutatások reneszánsza az utóbbi években, különösen a pszilocibinnel és a lizergsav-dietilamiddal (LSD) kapcsolatos tanulmányok, valamint a mikrodózisok kognitív előnyeiről szóló anekdotikus beszámolók azt sugallják, hogy a pszichiátriai és neurológiai állapotok széles körében terápiás szerepük lehet, mivel képesek a neurogenezist serkenteni, neuroplasztikus változásokat indukálni és csökkenteni a neuroinflammációt. Ez a mini-áttekintés a pszichedelikus szereknek a demencia, különösen a korai Alzheimer-kór kezelésében betöltött szerepére vonatkozó tudományos alapokat és jelenlegi klinikai bizonyítékokat mutatja be, a klasszikus pszichedelikus szerek, az LSD és a pszilocibin mikrodózisára összpontosítva.

Bevezetés

Világszerte becslések szerint 50 millió embernél diagnosztizálták a demenciát, és az előfordulási gyakoriság a lakosság körében folyamatosan növekszik. Az Alzheimer-kór (AD) a demenciás esetek körülbelül 50-70%-át teszi ki.

Az Alzheimer-kór progresszív neurológiai rendellenesség, amelyet az extracelluláris amiloid fehérjék és a tau fehérjék aggregátumai (úgynevezett tangles) lerakódása jellemez, amelyek felhalmozódása mellett különböző patológiai folyamatokkal jár együtt, beleértve a mikrotubulusok károsodását, az axonális transzport károsodását és végül a sejthalált. A hippokampusz, amely a tanulási és emlékezeti képességért felelős kulcsfontosságú struktúra, és a neurogenezis helye, különösen érzékeny az Alzheimer-kórra, és az egyik legkorábban érintett agyterület.

Jelenleg reneszánszát éli a pszichedelikus anyagok, az erős 5HT2A-receptor (5HT2A-R) agonisták pszichiátriai és neurológiai rendellenességekben való felhasználásának kutatása. Az 5HT2A-receptor magas koncentrációban található az agy demenciára hajlamos területein, például a prefrontális kéregben és a már említett hippokampuszban. A pszichedelikumok agyi plaszticitást indukálnak és módosítják az agyterületek közötti kapcsolatokat, és számos anekdotikus bizonyíték van a mikrodózisok, azaz az érzékelési változásokat vagy funkcionális károsodást nem okozó adagolás kognitív előnyeire. Számos beszámoló szól arról is, hogy a pszilocibin mikrodózisának bevétele után nagyobb a produktivitás, és nincs észrevehető szubjektív vagy objektív különbség öt mikrogramm bevétele után a placebóhoz képest.

Ez a mini-áttekintés a klasszikus pszichedelikus szerek, például a pszilocibin és a lizergsav-dietilamid (LSD) szerepét vizsgálja az Alzheimer-kór kezelésében, a szubliminális vagy "mikro" adagolásra összpontosítva. Az 5HT2A receptorok által közvetített neuroplaszticitás és neurogenezis stimulálása olyan területeken, mint a hippokampusz, elméletileg segíthet ennek és más agyi struktúráknak a védelmében, ami új kezelési lehetőségeket nyithat meg az Alzheimer-kór kezelésére.

A kognitív funkciókra gyakorolt hatások

A pszilocibin nagy dózisa csökkenti a figyelmet mind a klinikai, mind az elektrofiziológiai paraméterekre. Ennek oka azonban az is lehet, hogy a normális esetben kiszűrt érzékszervi ingerek fokozott tudatossága (cos

Fiatalabb felnőttek esetében az LSD mikrodózisának egyetlen kontrollált vizsgálata (n = 20, illetve n = 24), amelyek mindkettő egy alanyon alapuló elrendezésen alapul, nem találtak sem pozitív, sem negatív hatást a kognitív funkciókra egészséges önkénteseknél különböző küszöb alatti dózisoknál (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). A résztvevőknek korábbi tapasztalataik voltak pszichedelikus szerekkel. Az első vizsgálatban placebót, 6,5, 13 és 26 μg-ot, a második vizsgálatban placebót, 5, 10 vagy 20 μg-ot alkalmaztak. A második vizsgálatban a pszichomotoros éberség objektív növekedése (és szubjektív boldogság- és hangulatérzet), ugyanakkor a legmagasabb mikrodózis (20 μg) esetén a koncentráció paradox módon csökkent, és a szemléletváltás képességének csökkenése volt tapasztalható néhány órával a bevétel után. A résztvevők 10 mikrogrammnál nagyobb szubjektív produktivitásról is beszámoltak, öt mikrogrammnál pedig nem volt észrevehető szubjektív vagy objektív különbség a placebóhoz képest. Fontos, hogy a résztvevők tisztában voltak azzal, hogy a két nagyobb dózisban hatóanyagot szednek, és volt tapasztalatuk az anyag rekreációs célú használatáról.

2018-ban végeztek egy nem kontrollált, nyílt, naturalisztikus vizsgálatot, amely 33 résztvevőnél a különböző mikrodózisú pszilocibin szedése után megnövekedett kognitív folyékonyságot, rugalmasságot és eredetiséget mutatott ki (Prochazkova et al., 2018). Az eredményeket azonban bizonyos fokú óvatossággal kell értelmezni a szelekciós torzítás kockázata (a vizsgálatot a Holland Pszichedelikus Egyesület szervezte), a placebokontrollcsoport hiánya, a gyakorlati hatás torzításának kockázata és a kezelési szándékot alkalmazó elemzés hiánya miatt.

Idősebb felnőttek esetében egy nemrégiben végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat idősebb felnőttek (n = 48) körében, akik legalább 5 éve nem szedtek LSD-t, nem mutatott különbséget a mellékhatásokban (beleértve a kognitív károsodást is)

a placebót szedőknél 5, 10 vagy 20 μg-os adagok 5 naponta 28 napon keresztül (Family és mtsai., 2020). Az LSD-t szedőknél gyakrabban számoltak be fejfájásról, de a résztvevők kis száma és a nem lineáris dózisválasz megnehezíti ezen eredmények értelmezését. Összességében a gyógyszer jól tolerálható volt, súlyos mellékhatások vagy megvonások nem jelentkeztek.

Hosszabb ideig tartó hatások

Patkánymodellekben az 5HT2A-R receptor aktiválása közepes dózisú pszilocibinnel (0,13 mg/kg) növeli mind a prospektív, mind a retrospektív tanulást, és a hatások kisebbek alacsony dózisban (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). További dózisok napi adagolása csökkenti az előnyöket, és az idősebb rágcsálóknak előnyös a gazdag környezet, ami fokozza a tanulási képességüket (Buchborn és mtsai., 2014).

Egy 89 pszichedelikus anyagot szabadidős céllal mikrodózisban használó személy megfigyeléses vizsgálata önbevalláson alapuló javulást mutatott ki számos pszichológiai területen, beleértve a kreativitást és a figyelmet, amely 6 héten keresztül fennmaradt (Polito és Stevenson, 2019). A rekreációs mikrodózist alkalmazó, torzításra hajlamos, de hosszú távú használókat kiválasztó tanulmányok a koncentráció és a kognitív figyelem javulásáról számolnak be (a használók 14-61%-a; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). E tanulmányok közül azonban csak egy számolt be a használat időtartamára vonatkozó adatokról, ahol a válaszadók 60,5%-a használta a mikrodózist 3 hónapig vagy annál hosszabb ideig (Lea et al., 2020b).

Nem végeztek megfelelően ellenőrzött vizsgálatokat a mikrodózisok kognitívan károsodott betegeknél történő adagolásáról, illetve a kognitív funkciókra és a hangulatra gyakorolt hatásokról az óvatossági fázison túl. Az LSD és a pszilocibin nagy dózisával végzett vizsgálatok azonban hosszú távú előnyöket mutattak ki a hangulatra nézve. Egy 16 egészséges résztvevővel végzett vizsgálat 12 hónap elteltével szubjektív előnyöket mutatott ki egy egyszeri 200 μg LSD adagból, és 10 résztvevő az élményt a 10 legfontosabb élmény közé sorolta az életében (Schmid és Liechti, 2018). 10 életveszélyes betegségben szenvedő betegnél az LSD-vel végzett terápia jelentősen csökkentette a szorongást, és ez a hatás 77,7%-uknál a terápia után 12 hónapig fennmaradt. A megkérdezettek kétharmada az élmény hatására javuló életminőségről is beszámolt (Gasser és mtsai., 2015).

Hasonló eredményeket figyeltek meg a nagy dózisú pszilocibint követően mind az életveszélyes, rákhoz kapcsolódó szorongásban, mind a rákhoz kapcsolódó depresszióban és szorongásban szenvedő betegeknél (n = 51, illetve 29, mindkettő keresztirányú tervezés; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Mindkét vizsgálat azt mutatta, hogy a résztvevők körülbelül 60-80%-ának klinikailag értelmezhető válaszreakciója volt, amely körülbelül 6 hónapig tartott. A második tanulmányban 4,5 évvel később is végeztek nyomon követést, és azt találták, hogy ezek az eredmények fennmaradtak, a résztvevők 71-100%-a állította, hogy ez az élmény volt az egyik legfontosabb az életében (Agin-Liebes et al., 2020).

A kezelésre rezisztens depresszió kezelésében 10 mg és 25 mg pszilocibin 1 hét különbséggel történő adagolása (n = 20) 14 résztvevőnél vezetett klinikai válaszhoz vagy remisszióhoz, amely az 5 hét utáni értékeléskor is fennmaradt. Ez a hatás a 6 hónapos utánkövetéskor is fennmaradt, annak ellenére, hogy további kezelésre nem került sor (Carhart-Harris és mtsai., 2018).

Ezek az ígéretes eredmények vezettek részben a pszilocibin nagy dózisú, kifejezetten a korai Alzheimer-kór depresszióját célzó vizsgálatának jóváhagyásához (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiológiai hatások

A specifikus 5HT2A-R receptor-polimorfizmusok rontják a verbális memóriát és a tárgyfelismerést, és a kulcsfontosságú memóriafolyamatokért felelős agyi területeken a csökkent 5HT2A-R receptorkoncentráció rosszabb kognitív teljesítménnyel jár együtt (Schott és mtsai., 2011). Az 5HT2A-R aktiválása egy feladat előtt fokozza a hosszú távú szinaptikus potenciálást a hippokampuszban, és lehetővé teszi a félelem kondicionálásának újbóli megszilárdulását az amigdala-ban, megerősítve a neuroplaszticitás kulcsfontosságú szerepét (Catlow és mtsai., 2013; Zhang és mtsai., 2013). Ez a hatás patkányokban és nyulakban reprodukálható az anyag nagyon alacsony dózisainak használatával

pszichedelikumok hatására, de nagyobb dózisok hatására gátolt (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Patkányokban az 5HT2A receptorok aktiválása serkenti a neurogenezist és az agyi eredetű neurotrofikus faktor (BDNF) expresszióját a neokortexben, de úgy tűnik, hogy egyidejűleg gátolja ugyanezt a folyamatot a hippokampuszban (Vaidya és mtsai., 1997). Ez dózisfüggő lehet, a nagyobb dózisok egy bizonyos küszöbérték felett gátolják a neurogenezist. Az 5HT2A receptorok aktiválása patkány neurontenyészetekben a dendritikus tüskék proliferációját és növekedését is serkenti (Jones és mtsai., 2009; Yoshida és mtsai., 2011). Egy kondicionált félelmet tanított egérmodellben a pszilocibin alacsony és magas dózisa egyaránt a hallási ingerre adott félelemválasz teljes eltűnéséhez vezetett (Catlow és mtsai., 2013). Ez a folyamat alacsonyabb dózisoknál gyorsabb volt, ahol a hippokampuszban a neurogenezis nem károsodott. Patkány- és Drosophila-lárvák agykérgi neuronjainak kultúráiban az LSD dózisfüggő módon serkenti a neurogenezist és a szinaptogenezist, ami e hatás fontos evolúciós, fajok közötti útvonalára utal, és arra a lehetőségre, hogy az optimális dózis terápiásan is felhasználható legyen erre a célra (Ly és mtsai., 2018).

Az adagok optimális gyakorisága is létezik. Az LSD és/vagy a pszilocibin ismételt adagolása a pszichológiai hatásokkal szembeni tolerancia gyors kialakulásához vezet, amely már négy egymást követő napi adag után tetőzik, és még jelentős dózisnöveléssel vagy más anyagra való átállással sem lehet leküzdeni (kereszttolerancia), és 5 napos absztinencia után teljesen visszafordul (Buchborn et al., 2016). Patkányoknál az LSD nagy dózisai (0,16 mg/kg) 90 napon keresztül 2 naponta adagolva hiperaktivitás és antiszocialitás tüneteihez vezettek (Martin és mtsai., 2014). A fent említett kettős vak, placebokontrollált vizsgálat idősebb felnőtteken, a negyedik naponként egy adagot alkalmazva (Family et al., 2020). Ez optimális lehet, mivel nem valószínű, hogy a kereszttolerancia

valószínűsíthető, és ami fontos, a mellékhatások minimálisak voltak, és nem különböztek jelentősen a placebótól.

Neurofiziológiai hatások

Az emberi gamma-oszcillációk (30-100 Hz) a neuronhálózatokban fontosak az agyterületek közötti kommunikációban, különösen a figyelemhez és a memóriához kapcsolódó területeken (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably és Colgin, 2018). Az Alzheimer-kórban ezek a hálózatok már évtizedekkel a tünetek megjelenése előtt zavart szenvednek, ami a gátló interneuronok diszfunkciójával függhet össze, ami az agykérgi feldolgozás gammafüggő időbeli struktúrájának zavarához vezet, ami lehetővé teszi az érzékszervi információk koherens csomagolását (Weber és Andrade, 2010; Palop és Mucke, 2016).

Az enyhe kognitív károsodással és az Alzheimer-kórral kapcsolatos tanulmányok ellentmondásos eredményeket mutatnak az érzékeny agyi területek és hálózatok gamma-aktivitási szintjeivel kapcsolatban (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Egy nemrégiben végzett vizsgálat azonban azt találta, hogy a gammafrekvencia-válasz lelassul az Alzheimer-kóros betegeknél ingerre adott válaszreakcióra, ami arra utal, hogy az Alzheimer-kóros betegeknél egyes vizsgálatokban megfigyelt gammateljesítmény-növekedés az agyi erőforrások fokozott felhasználásának köszönhető a nyugalmi állapot fenntartására (Basar et al., 2016). Ugyanezek a kutatók azt is megállapították, hogy a kontrollokhoz képest az Alzheimer-kóros betegeknél a távoli gammafrekvenciában megnövekedett a konnektivitás (Basar et al., 2017). Lehetséges, hogy a gamma-aktivitás növekedése egy kezdeti válasz az agykárosodásra, de ez a folyamat kimerülhet.

Egy nemrégiben végzett vizsgálatban a gamma-oszcillációk frekvenciájának külső ingerekkel való növelése csökkentette az amiloidterhelést, valószínűleg a mikroglia fokozott aktivitása révén, és javította a kognitív funkciókat

rágcsálókban (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Az 5HT2A-R receptor agonisták növelik a rögzített gamma-oszcillációk teljesítményét, ami arra utal, hogy az 5HT2A-R receptor szerepet játszik a hosszú távú projektek közvetítésében és a fokális Alzheimer-kór patológiájának csökkentésében (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Idegrendszeri képalkotás

Alzheimer-kórban az agy globális glükóz-anyagcseréje csökken, különösen a frontális és temporális-okcipitális területeken (Garibotto és mtsai., 2017; Rice és Bisdas, 2017). A pszilocibinnel egészséges önkénteseken végzett egyik PET-FDG-vizsgálat azt mutatta, hogy 15 mg vagy 20 mg-os adag akut bevétele körülbelül 25 százalékkal növeli a globális agyi glükózanyagcserét, különösen a prefrontális és temporális-okcipitális kéregben (Vollenweider és mtsai., 1997).

Egy 2019-es fMRI-vizsgálat 38 meditáló csoportjában a 315 μg/kg pszilocibin egyszeri adagját követően 4 hónapig tartó előnyöket mutatott ki (Smigielski et al., 2019). Az akut MRI-vizsgálatokban bekövetkezett változások - a mediális prefrontális kéreg és a ventrális tegmentális kéreg központjai közötti konnektivitás csökkenése - 4 hónap után pozitív változásokkal társultak. Egy 2020-as fMRI-vizsgálat 16 depressziós beteggel, akik egyszeri 10 mg pszilocibint és egy héttel később 25 mg pszilocibint vettek be, a kezelést követő napon reagáló betegeknél megnövekedett funkcionális kapcsolódást mutatott az agykéreg és az alapértelmezett perem között, és ezek a változások a beadást követő 5 hétig fennmaradtak (Carhart-Harris et al., 2017b). A megnövekedett funkcionális konnektivitás a nagy 5HT2A-receptor-sűrűségű területek között jelentkezett, ami arra utal, hogy a diszfunkcionális neuronhálózatok reorganizációja az 5HT2A-R agonisták neuroplasztikus hatásainak fontos összetevője (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018)