Resumé

Der findes i øjeblikket ingen sygdomsmodificerende lægemidler til Alzheimers sygdom (AD) eller andre undertyper af demens. De seneste års renæssance inden for forskning i psykedeliske stoffer, især studier af psilocybin og lysergsyrediethylamid (LSD), kombineret med anekdotiske rapporter om kognitive fordele ved mikrodosering, tyder på, at de kan have en terapeutisk rolle i en række psykiatriske og neurologiske tilstande på grund af deres potentiale til at stimulere neurogenese, fremkalde neuroplastiske ændringer og reducere neuroinflammation. Dette mini-review vil præsentere det videnskabelige grundlag og den nuværende kliniske evidens for psykedeliske stoffers rolle i behandlingen af demens, især tidlig Alzheimers, med fokus på mikrodosering af de klassiske psykedeliske stoffer LSD og psilocybin.

Introduktion

På verdensplan anslås det, at 50 millioner mennesker er diagnosticeret med demens, og forekomsten i befolkningen fortsætter med at stige. Alzheimers sygdom (AD) tegner sig for ca. 50-70% af demenstilfældene.

Alzheimers er en progressiv neurologisk lidelse, der er karakteriseret ved aflejring af ekstracellulære amyloidproteiner og aggregater af tau-proteiner (kaldet tangles), som sammen med deres akkumulering er forbundet med forskellige patologiske processer, herunder mikrotubuli-skader, nedsat aksonal transport og i sidste ende celledød. Hippocampus, en nøglestruktur, der er ansvarlig for evnen til at lære og huske information, og stedet for neurogenese, er særligt modtagelig for AD-patologi og er et af de tidligst ramte hjerneområder.

Der er i øjeblikket en renæssance inden for forskning i brugen af psykedeliske stoffer, kraftige 5HT2A-receptor (5HT2A-R) agonister, i psykiatriske og neurologiske lidelser. 5HT2A-receptoren findes i høje koncentrationer i områder af hjernen, der er tilbøjelige til demens, såsom den præfrontale cortex og den førnævnte hippocampus. Psykedelika fremkalder hjerneplasticitet og ændrer forbindelser mellem hjerneområder, og der er rigelig anekdotisk dokumentation for kognitive fordele ved mikrodosering, dvs. dosering, der ikke forårsager perceptuelle ændringer eller funktionel svækkelse. Der er også mange rapporter om større produktivitet efter indtagelse af en mikrodosis psilocybin og ingen mærkbare subjektive eller objektive forskelle efter indtagelse af fem mikrogram sammenlignet med placebo.

Dette mini-review vil undersøge, hvilken rolle klassiske psykedeliske stoffer som psilocybin og lysergsyrediethylamid (LSD) spiller i behandlingen af Alzheimers, med fokus på subliminal eller 'mikro'-dosering. Stimulering af 5HT2A-receptormedieret neuroplasticitet og neurogenese i områder som hippocampus kunne teoretisk set hjælpe med at beskytte denne og andre hjernestrukturer, hvilket kunne åbne op for behandlingsmuligheder for AD.

Effekter på kognitive funktioner

En høj dosis psilocybin reducerer opmærksomheden på både kliniske og elektrofysiologiske parametre. Dette kan dog skyldes øget opmærksomhed på sensoriske stimuli, som normalt filtreres fra (cos

For yngre voksne fandt de eneste kontrollerede undersøgelser af LSD-mikrodosering (henholdsvis n = 20 og n = 24), begge baseret på et enkelt-emne-design, ingen effekt, hverken positiv eller negativ, på kognitiv funktion hos raske frivillige ved forskellige subthreshold-doser (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Deltagerne havde tidligere erfaring med psykedelika. Den første undersøgelse brugte placebo, 6,5, 13 og 26 μg, og den anden undersøgelse placebo, 5, 10 eller 20 μg. I den anden undersøgelse var der en objektiv stigning i psykomotorisk årvågenhed (og subjektive følelser af lykke og humør), men samtidig en paradoksal reduktion i koncentration og en reduktion i evnen til at ændre tilgang på den højeste mikrodosis (20 μg) et par timer efter indtagelse. Deltagerne rapporterede også større subjektiv produktivitet ved 10 mikrogram og ingen mærkbare subjektive eller objektive forskelle ved fem mikrogram sammenlignet med placebo. Det er vigtigt, at deltagerne var klar over, at de tog det aktive stof i de to højere doser, og at de havde erfaring med at bruge stoffet rekreativt.

I 2018 blev der gennemført en ukontrolleret, åben naturalistisk undersøgelse, som viste øget kognitiv smidighed, fleksibilitet og originalitet blandt 33 deltagere efter indtagelse af forskellige mikrodoser af psilocybin (Prochazkova et al., 2018). Resultaterne skal dog fortolkes med en vis forsigtighed på grund af risikoen for selektionsbias (undersøgelsen var organiseret af den hollandske psykedeliske forening), manglen på en placebokontrolgruppe, risikoen for praksiseffektbias og manglen på analyse ved hjælp af intention to treat.

For ældre voksne viste en nylig dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af ældre voksne (n = 48), der ikke havde taget LSD i mindst 5 år, ingen forskel i uønskede hændelser (inklusive kognitiv svækkelse

hos dem, der tog placebo, doser på 5, 10 eller 20 μg hver 5. dag i 28 dage (Family et al., 2020). Hovedpine blev rapporteret hyppigere hos dem, der tog LSD, men det lille antal deltagere og ikke-lineære dosisrespons gør fortolkningen af disse resultater vanskelig. Overordnet set var stoffet veltolereret, uden alvorlige bivirkninger eller tilbagetrækninger.

Længerevarende effekter

I rottemodeller øger aktivering af 5HT2A-R-receptoren med en middeldosis psilocybin (0,13 mg/kg) både prospektiv og retrospektiv indlæring, og effekten er mindre ved en lav dosis (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Daglig administration af yderligere doser reducerer fordelene, og ældre gnavere drager fordel af et rigt miljø, som forbedrer deres indlæringsevne (Buchborn et al., 2014).

En observationsundersøgelse af 89 rekreative mikrodoseringsbrugere af psykedeliske stoffer viste selvrapporterede forbedringer på en række psykologiske områder, herunder kreativitet og opmærksomhed, der varede i 6 uger (Polito og Stevenson, 2019). Undersøgelser af rekreativ mikrodosering, som er tilbøjelige til bias, men vælger langtidsbrugere, rapporterer forbedringer i koncentration og kognitiv opmærksomhed (14 til 61% af brugerne; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Men kun en af disse undersøgelser rapporterede data om længden af brugen, hvor 60,5% af respondenterne brugte mikrodosering i 3 måneder eller længere (Lea et al., 2020b).

Der er ikke foretaget tilstrækkeligt kontrollerede undersøgelser af mikrodosering hos kognitivt svækkede patienter eller af virkningerne på kognitiv funktion og humør ud over forsigtighedsfasen. Undersøgelser af høje doser af LSD og psilocybin har dog vist langsigtede fordele for humøret. En undersøgelse af 16 raske deltagere viste subjektive fordele ved en enkelt dosis på 200 μg LSD efter 12 måneder, hvor 10 deltagere rangerede oplevelsen som en af de 10 vigtigste i deres liv (Schmid og Liechti, 2018). Hos 10 patienter med en livstruende sygdom reducerede terapi med LSD angsten markant, og denne effekt varede ved hos 77,7% af dem i 12 måneder efter terapien. To tredjedele af respondenterne rapporterede også en forbedret livskvalitet som følge af oplevelsen (Gasser et al., 2015).

Lignende resultater blev observeret efter højdosis psilocybin hos både patienter med livstruende kræftrelateret angst og kræftrelateret depression og angst (henholdsvis n = 51 og 29, begge crossover-design; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Begge undersøgelser viste, at ca. 60-80% af deltagerne havde en klinisk meningsfuld respons, der varede i ca. 6 måneder. Det andet studie foretog også en opfølgning 4,5 år senere og fandt, at disse resultater varede ved, idet 71-100% af deltagerne angav, at denne oplevelse var en af de vigtigste i deres liv (Agin-Liebes et al., 2020).

I behandlingen af behandlingsresistent depression førte administrationen af 10 mg og 25 mg psilocybin med 1 uges mellemrum (n = 20) til et klinisk respons eller remission hos 14 deltagere, som blev opretholdt ved vurderingen efter 5 uger. Denne effekt blev også opretholdt ved 6-måneders opfølgning på trods af ingen yderligere behandling (Carhart-Harris et al., 2018).

Disse lovende resultater førte delvist til godkendelsen af et højdosisforsøg med psilocybin, specifikt rettet mod depression ved tidlig Alzheimers sygdom (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologiske effekter

Specifikke 5HT2A-R-receptorpolymorfismer forringer verbal hukommelse og genkendelse af objekter, og reducerede 5HT2A-R-receptorkoncentrationer i hjerneområder, der er ansvarlige for vigtige hukommelsesprocesser, er forbundet med dårligere kognitiv præstation (Schott et al., 2011). Aktivering af 5HT2A-R før en opgave forbedrer langsigtet synaptisk potentiering i hippocampus og muliggør rekonsolidering af frygtkonditionering i amigdala, hvilket bekræfter en nøglerolle for neuroplasticitet (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Denne effekt kan genskabes hos rotter og kaniner ved hjælp af meget lave doser af stoffet

psykedelika, men hæmmes af højere doser (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Hos rotter stimulerer aktivering af 5HT2A-receptorer neurogenese og ekspression af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) i neocortex, men ser ud til samtidig at hæmme den samme proces i hippocampus (Vaidya et al., 1997). Dette kan være dosisafhængigt, hvor højere doser hæmmer neurogenese over en vis tærskel. Aktivering af 5HT2A-receptorer stimulerer også proliferation og vækst af dendritiske pigge i neuronale kulturer fra rotter (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). I en musemodel, der lærte konditioneret frygt, førte både lave og høje doser psilocybin til fuldstændig forsvinden af frygtresponsen på den auditive stimulus (Catlow et al., 2013). Denne proces var hurtigere ved lavere doser, hvor neurogenesen i hippocampus ikke blev forringet. I kulturer af kortikale neuroner fra rotter og Drosophila-larver stimulerer LSD neurogenese og synaptogenese på en dosisafhængig måde, hvilket tyder på en vigtig evolutionær vej mellem arterne for denne effekt og muligheden for, at den optimale dosis kan bruges terapeutisk til dette formål (Ly et al., 2018).

Der er også en optimal hyppighed af doser. Gentagen administration af LSD og/eller psilocybin fører til en hurtig tolerance over for psykologiske virkninger, som topper efter kun fire på hinanden følgende daglige doser, ikke kan overvindes selv med betydelige dosisforøgelser eller skift til et andet stof (krydstolerance) og er fuldstændig vendt efter 5 dages afholdenhed (Buchborn et al., 2016). Hos rotter førte høje doser LSD (0,16 mg/kg) administreret hver anden dag i 90 dage til symptomer på hyperaktivitet og antisocialitet (Martin et al., 2014). Den førnævnte dobbeltblinde placebokontrollerede undersøgelse hos ældre voksne brugte en tidsplan med en dosis hver fjerde dag (Family et al., 2020). Dette kan være optimalt, da det er usandsynligt, at krydstolerance

og, hvad der er vigtigt, bivirkningerne var minimale og ikke signifikant forskellige fra placebo.

Neurofysiologiske virkninger

Humane gammasvingninger (30-100 Hz) i neuronale netværk er vigtige for kommunikationen mellem hjerneområder, især dem, der er relateret til opmærksomhed og hukommelse (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably og Colgin, 2018). Disse netværk bliver forstyrret årtier før symptomerne på Alzheimers sygdom, hvilket kan være relateret til dysfunktion af hæmmende interneuroner, der fører til en forstyrrelse af den gamma-afhængige temporale struktur af kortikal behandling, som muliggør sammenhængende indpakning af sensorisk information (Weber og Andrade, 2010; Palop og Mucke, 2016).

Undersøgelser af mild kognitiv svækkelse og Alzheimers sygdom viser modstridende resultater med hensyn til gammaaktivitetsniveauer i følsomme hjerneområder og netværk (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). En nylig undersøgelse viste dog, at gammafrekvensresponsen sænkes hos Alzheimerpatienter som reaktion på en stimulus, hvilket tyder på, at den stigning i gammakraft, der er observeret i nogle undersøgelser hos Alzheimerpatienter, kan skyldes øget brug af hjernens ressourcer til at opretholde en hviletilstand (Basar et al., 2016). De samme forskere fandt også, at Alzheimers patienter, sammenlignet med kontrolpersoner, havde øget konnektivitet i den fjerne gammafrekvens (Basar et al., 2017). Det er muligt, at denne stigning i gammaaktivitet er en første reaktion på hjerneskade, men denne proces kan være udtømmende.

I en nylig undersøgelse reducerede øget frekvens af gammaoscillationer med eksterne stimuli amyloidbyrden, muligvis gennem øget mikroglia-aktivitet, og forbedrede den kognitive funktion

hos gnavere (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R-receptoragonister øger styrken af registrerede gammasvingninger, hvilket antyder en rolle for 5HT2A-R-receptoren i formidling af langdistanceprojekter og reduktion af fokal Alzheimers patologi (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimaging

Ved Alzheimers sygdom er hjernens globale glukosemetabolisme reduceret, især i de frontale og temporale occipitale områder (Garibotto et al., 2017; Rice and Bisdas, 2017). En PET-FDG-undersøgelse af psilocybin hos raske frivillige viste, at akut indtagelse af en dosis på 15 mg eller 20 mg øger hjernens globale glukosemetabolisme med cirka 25 procent, især i den præfrontale og temporal-occipitale cortex (Vollenweider et al., 1997).

En fMRI-undersøgelse fra 2019 viste vedvarende fordele 4 måneder efter en enkelt dosis på 315 μg/kg psilocybin i en gruppe på 38 mediterende (Smigielski et al., 2019). Ændringer i akutte MR-scanninger - en reduktion i forbindelsen mellem den mediale præfrontale cortex og de ventrale tegmentale cortex-centre - var forbundet med positive ændringer efter 4 måneder. En fMRI-undersøgelse fra 2020 af 16 deprimerede patienter, der tog en enkelt dosis på 10 mg psilocybin og 25 mg en uge senere, viste øget funktionel forbindelse mellem cortex og default rim hos dem, der reagerede dagen efter behandlingen, og disse ændringer vedblev i 5 uger efter administrationen (Carhart-Harris et al., 2017b). Øget funktionel konnektivitet opstod mellem områder med høj 5HT2A-receptortæthed, hvilket tyder på, at reorganisering af dysfunktionelle neuronale netværk er en vigtig komponent i de neuroplastiske virkninger af 5HT2A-R-agonister (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018)