Kokkuvõte

Praegu ei ole Alzheimeri tõve (AD) või muude dementsuse alatüüpide jaoks haigust modifitseerivaid ravimeid. Viimastel aastatel toimunud psühhedeelsete ainete uurimise renessanss, eelkõige psiilotsübiini ja lüserghappe dietüülamiidi (LSD) uuringud, koos anekdootiliste teadetega, mis räägivad mikrodooside kognitiivsest kasust, viitavad sellele, et neil võib olla terapeutiline roll mitmesuguste psühhiaatriliste ja neuroloogiliste seisundite puhul, kuna nad võivad stimuleerida neurogeneesi, esile kutsuda neuroplastilisi muutusi ja vähendada neuroinflammatsiooni. Selles mini-ülevaates esitatakse teaduslik alus ja praegused kliinilised tõendid psühhedeelikumide rolli kohta dementsuse, eriti varajase Alzheimeri tõve ravis, keskendudes klassikaliste psühhedeelikumide LSD ja psiilotsübiini mikrodoosimisele.

Sissejuhatus

Maailmas on dementsus diagnoositud hinnanguliselt 50 miljonil inimesel ja selle levimus elanikkonnas suureneb jätkuvalt. Alzheimeri tõbi moodustab umbes 50-70% dementsuse juhtudest.

Alzheimeri tõbi on progresseeruv neuroloogiline häire, mida iseloomustab rakuvälise amüloidvalgu ja tau-valkude agregatsioonide (nn tangles) ladestumine, mis koos nende kogunemisega on seotud erinevate patoloogiliste protsessidega, sealhulgas mikrotuubulite kahjustuse, häiritud aksonaalse transpordi ja lõpuks rakusurmaga. Hippokampus, mis on oluline struktuur, mis vastutab õppimise ja mäletamise võime eest ning on neurogeneesi koht, on eriti vastuvõtlik Alzheimeri tõve patoloogiale ja on üks esimesi mõjutatud ajupiirkondi.

Hetkel on käimas psühhedeelsete ainete, võimsate 5HT2A retseptori (5HT2A-R) agonistide kasutamise uurimine psühhiaatriliste ja neuroloogiliste häirete puhul. 5HT2A retseptorit leidub suures kontsentratsioonis dementsusele kalduvates ajupiirkondades, nagu prefrontaalne ajukoor ja eespool nimetatud hipokampus. Psühhedeelsed ained põhjustavad aju plastilisust ja muudavad ajupiirkondade vahelisi ühendusi ning on rohkelt anekdootilisi tõendeid selle kohta, et mikrodoosimine, st annustamine, mis ei põhjusta tajumuutusi ega funktsionaalset kahjustust, toob kognitiivset kasu. Samuti on palju teateid suurema produktiivsuse kohta pärast psiilotsübiini mikrodoosi võtmist ning pärast viie mikrogrammi võtmist ei ole märgatavaid subjektiivseid ega objektiivseid erinevusi võrreldes platseeboga.

Selles mini-ülevaates uuritakse klassikaliste psühhedeelikumite, nagu psilotsübiin ja lüserghappe dietüülamiid (LSD), rolli Alzheimeri tõve ravis, keskendudes subliminaalsele ehk mikrodoosimisele. 5HT2A retseptori poolt vahendatud neuroplastilisuse ja neurogeneesi stimuleerimine sellistes piirkondades nagu hipokampus võib teoreetiliselt aidata kaitsta seda ja teisi ajustruktuure, mis võib avada AD ravivõimalusi.

Mõju kognitiivsetele funktsioonidele

Psiilotsübiini suur annus vähendab tähelepanu nii kliinilistele kui ka elektrofüsioloogilistele parameetritele. See võib siiski olla tingitud suurenenud teadlikkusest sensoorsetest stiimulitest, mis tavaliselt filtreeritakse välja (cos

Nooremate täiskasvanute puhul ei leitud LSD mikrodoseerimise ainukestes kontrollitud uuringutes (vastavalt n = 20 ja n = 24), mis mõlemad põhinesid ühe katsealuse disainil, ei leitud tervetel vabatahtlikel erinevatel alampiirilistel annustel ei positiivset ega negatiivset mõju kognitiivsetele funktsioonidele (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Osalejatel oli varasem kogemus psühhedeelikumidega. Esimeses uuringus kasutati platseebot, 6,5, 13 ja 26 μg ning teises uuringus platseebot, 5, 10 või 20 μg. Teises uuringus täheldati psühhomotoorse tähelepanelikkuse objektiivset tõusu (ja subjektiivset õnne- ja meeleolu tunnet), kuid samal ajal paradoksaalset keskendumisvõime vähenemist ja lähenemise muutmise võime vähenemist kõrgeima mikrodoosi (20 μg) korral mõned tunnid pärast manustamist. Osalejad teatasid ka suuremast subjektiivsest produktiivsusest 10 mikrogrammi puhul ning ei täheldanud märgatavaid subjektiivseid ega objektiivseid erinevusi viie mikrogrammi puhul võrreldes platseeboga. Oluline on, et osalejad olid teadlikud, et nad võtavad toimeainet kahe suurema annuse puhul ja neil oli kogemus aine meelelahutuslikust kasutamisest.

2018. aastal viidi läbi kontrollimata, avatud, naturalistlik uuring, mis näitas, et 33 osaleja kognitiivne sujuvus, paindlikkus ja originaalsus on pärast erinevate psiilotsübiini mikrodooside võtmist suurenenud (Prochazkova et al., 2018). Tulemusi tuleks siiski tõlgendada teatud ettevaatusega, kuna esineb valiku erapoolikuse oht (uuringu korraldas Hollandi psühhedeelsete ainete ühing), platseebo kontrollrühma puudumine, praktikaefekti erapoolikuse oht ja analüüsi puudumine, mille puhul kasutati ravikavatsust (intention to treat).

Eakate täiskasvanute puhul ei näidanud hiljutine topeltpime, platseebokontrolliga uuring eakate täiskasvanute (n = 48), kes ei olnud vähemalt 5 aastat LSD-d tarvitanud, mingit erinevust kõrvaltoimete (sh kognitiivsete häirete

platseebot saavatel patsientidel annused 5, 10 või 20 μg iga 5 päeva järel 28 päeva jooksul (Family et al., 2020). Peavaludest teatati sagedamini LSD-d võtvatel isikutel, kuid osalejate väike arv ja mittelineaarne annusevastus muudavad nende tulemuste tõlgendamise keeruliseks. Üldiselt oli ravim hästi talutav, tõsiseid kõrvaltoimeid või ärajätunähte ei esinenud.

Pikemaajaline mõju

Rottide mudelites suurendab 5HT2A-R retseptori aktiveerimine psiilotsübiini keskmise annusega (0,13 mg/kg) nii prospektiivset kui ka retrospektiivset õppimist, kusjuures madala annuse (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019) korral on mõju väiksem. Edasiste annuste igapäevane manustamine vähendab kasu ja vanemad närilised saavad kasu rikkalikust keskkonnast, mis suurendab nende õppimisvõimet (Buchborn et al., 2014).

89 psühhedeelsete ainete meelelahutusliku mikrodoosimise kasutajaga tehtud vaatlusuuring näitas eneseraporteeritud paranemist mitmes psühholoogilises valdkonnas, sealhulgas loovuses ja tähelepanuvõimelisuses, mis püsis 6 nädala jooksul (Polito ja Stevenson, 2019). Harrastusliku mikrodoseerimise uuringud, mis on altid eelarvamustele, kuid valivad välja pikaajalised kasutajad, teatavad keskendumisvõime ja kognitiivse tähelepanu paranemisest (14 kuni 61% kasutajatest; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Kuid ainult ühes neist uuringutest esitati andmed kasutamise kestuse kohta, kus 60,5% vastanutest kasutas mikrodoosi 3 kuud või kauem (Lea et al., 2020b).

Kognitiivselt kahjustatud patsientidel ei ole läbi viidud piisavalt kontrollitud uuringuid mikrodoseerimise kohta või mõju kohta kognitiivsetele funktsioonidele ja meeleolule pärast ettevaatlikkusfaasi. Siiski on LSD ja psiilotsübiini suurte annustega tehtud uuringud näidanud pikaajalist kasu meeleolule. Uuring 16 terve osalejaga näitas subjektiivset kasu 200 μg LSD ühekordsest annusest pärast 12 kuud, kusjuures 10 osalejat reastasid selle kogemuse üheks 10 kõige olulisemaks oma elus (Schmid ja Liechti, 2018). 10 eluohtliku haigusega patsiendi puhul vähendas LSD-ga tehtud ravi märkimisväärselt ärevust ja see mõju püsis 77,7%-l neist 12 kuud pärast ravi. Kaks kolmandikku vastanutest teatasid ka, et kogemuse tulemusena paranes elukvaliteet (Gasser et al., 2015).

Sarnaseid tulemusi täheldati pärast psiilotsübiini suurte annuste manustamist nii eluohtliku vähiga seotud ärevuse kui ka vähiga seotud depressiooni ja ärevusega patsientidel (vastavalt n = 51 ja 29, mõlemad crossover-disainiga; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Mõlemad uuringud näitasid, et ligikaudu 60-80% osalejatest said kliiniliselt olulise ravivastuse, mis kestis ligikaudu 6 kuud. Teises uuringus teostati ka järelkontrolli 4,5 aastat hiljem ja leiti, et need tulemused püsisid, kusjuures 71-100% osalejatest väitis, et see kogemus oli üks tähtsamaid nende elus (Agin-Liebes et al., 2020).

Ravi suhtes resistentse depressiooni raviks viis 10 mg ja 25 mg psiilotsübiini manustamine 1 nädalase vahega (n = 20) 14 osalejal kliinilise ravivastuse või remissiooni tekkimiseni, mis püsis hindamisel 5 nädala pärast. See toime püsis ka 6 kuu järelkontrollil, hoolimata sellest, et ravi ei jätkunud (Carhart-Harris et al., 2018).

Need paljutõotavad tulemused viisid osaliselt psilotsübiini suurte annuste uuringu heakskiitmiseni, mis oli suunatud spetsiaalselt depressioonile Alzheimeri tõve varajases staadiumis (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobioloogiline mõju

Spetsiifilised 5HT2A-R retseptori polümorfismid kahjustavad verbaalset mälu ja objektide äratundmist ning vähenenud 5HT2A-R retseptori kontsentratsioonid peamiste mäluprotsesside eest vastutavates ajupiirkondades on seotud halvema kognitiivse jõudlusega (Schott et al., 2011). 5HT2A-R-i aktiveerimine enne ülesande täitmist suurendab pikaajalist sünaptilist potentseerimist hipokampuses ja võimaldab hirmu konditsioneerimise uuesti konsolideerimist amigdala's, kinnitades neuroplastilisuse võtmerolli (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Seda mõju saab reprodutseerida rottidel ja küülikutel, kasutades väga väikeseid aineannuseid

psühhedeelikumidega, kuid seda pärsivad suuremad annused (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Rottidel stimuleerib 5HT2A retseptorite aktiveerimine neurogeneesi ja ajust tuleneva neurotroofilise faktori (BDNF) ekspressiooni neokorteksis, kuid näib samal ajal inhibeerivat sama protsessi hipokampuses (Vaidya et al., 1997). See võib olla annusest sõltuv, kusjuures suuremad annused inhibeerivad neurogeneesi üle teatava lävendi. 5HT2A retseptorite aktiveerimine stimuleerib ka dendriitiliste selgroogade proliferatsiooni ja kasvu roti neuronikultuurides (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). Hiirte õpetatud konditsioneeritud hirmu mudelis viisid nii väikesed kui ka suured psiilotsübiini annused kuulmisstiimulile antud hirmureaktsiooni täielikule kadumisele (Catlow et al., 2013). See protsess oli kiirem väiksemate annuste puhul, kus neurogeneesi hippokampuses ei kahjustatud. Roti ja Drosophila vastsete kortikaalsete neuronite kultuurides stimuleerib LSD neurogeneesi ja sünaptogeneesi annusest sõltuval viisil, mis viitab selle mõju olulisele evolutsioonilisele liikidevahelisele teele ja võimalusele, et optimaalset annust võiks kasutada selleks terapeutiliselt (Ly et al., 2018).

Samuti on olemas optimaalne annustamissagedus. LSD ja/või psiilotsübiini korduv manustamine põhjustab psühholoogiliste mõjude suhtes kiire tolerantsuse tekkimise, mis saavutab tipptaseme juba nelja järjestikuse päevase annuse järel, ei ole ületatav isegi märkimisväärse annuse suurendamise või teisele ainele ülemineku korral (risttolerantsus) ja pöördub täielikult tagasi pärast 5 päeva kestnud abstinentsust (Buchborn et al., 2016). Rottidel põhjustasid LSD suured annused (0,16 mg/kg), mida manustati 90 päeva jooksul iga 2 päeva järel, hüperaktiivsuse ja antisotsiaalsuse sümptomeid (Martin et al., 2014). Eespool mainitud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus eakatel täiskasvanutel, kus kasutati ühe annuse manustamist iga neljas päev (Family et al., 2020). See võib olla optimaalne, kuna risttolerantsus on ebatõenäoline

tõenäoliselt sellise sagedusega ja mis oluline, kõrvaltoimed olid minimaalsed ja ei erinenud oluliselt platseebost.

Neurofüsioloogiline mõju

Inimese gamma-võnkumised (30-100 Hz) neuronivõrgustikes on olulised ajupiirkondade vahelise kommunikatsiooni jaoks, eriti nende piirkondade jaoks, mis on seotud tähelepanu ja mäluga (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably ja Colgin, 2018). Need võrgustikud muutuvad häiritudeks aastakümneid enne Alzheimeri tõve sümptomite ilmnemist, mis võib olla seotud inhibeerivate interneuronite talitlushäirega, mis viib kortikaalse töötlemise gammast sõltuva ajalise struktuuri häireteni, mis võimaldab sensoorse teabe sidusat pakkimist (Weber ja Andrade, 2010; Palop ja Mucke, 2016).

Uuringud kerge kognitiivse kahjustuse ja Alzheimeri tõve kohta näitavad vastuolulisi tulemusi tundlike ajupiirkondade ja -võrgustike gammaaktiivsuse taseme kohta (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Hiljutises uuringus leiti siiski, et gammasageduse vastus aeglustub Alzheimeri tõvega patsientidel vastuseks stiimulile, mis viitab sellele, et mõnes uuringus Alzheimeri tõvega patsientidel täheldatud gammavõimsuse suurenemine võib olla tingitud ajuressursside suurenenud kasutamisest puhkeoleku säilitamiseks (Basar et al., 2016). Samad teadlased leidsid ka, et võrreldes kontrollidega oli Alzheimeri tõvega patsientidel suurenenud ühenduvus kaugel gammasagedusel (Basar et al., 2017). On võimalik, et see gamma-aktiivsuse suurenemine on esialgne vastus ajukahjustusele, kuid see protsess võib olla ammendav.

Ühes hiljutises uuringus vähendati gammavõnkumiste sageduse suurendamine väliste stiimulite abil amüloidi koormust, tõenäoliselt mikroglia aktiivsuse suurenemise kaudu, ja parandas kognitiivset funktsiooni

närilistel (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R retseptori agonistid suurendavad registreeritud gamma-võnkumiste võimsust, mis viitab 5HT2A-R retseptori rollile kaugprojektide vahendamisel ja fokaalse Alzheimeri patoloogia vähendamisel (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimaging

Alzheimeri tõve korral on aju globaalne glükoosi metabolism vähenenud, eriti frontaalsetes ja temporaal-oktsipitaalsetes piirkondades (Garibotto et al., 2017; Rice ja Bisdas, 2017). Üks PET-FDG uuring psiilotsübiini kohta tervetel vabatahtlikel näitas, et 15 mg või 20 mg annuse äge manustamine suurendab aju globaalset glükoosi metabolismi ligikaudu 25% võrra, eriti prefrontaalses ja temporaal-oktsipitaalses ajukoores (Vollenweider et al., 1997).

2019. aasta fMRI-uuring näitas püsivat kasu 4 kuu jooksul pärast ühekordset 315 μg/kg psiilotsübiini annust 38 mediteerija rühmas (Smigielski et al., 2019). Muutused akuutsetes MRT-uuringutes - mediaalse prefrontaalse koore ja ventraalse tegmentaalse koore keskuste vahelise ühenduvuse vähenemine - olid seotud positiivsete muutustega pärast 4 kuud. 2020. aasta fMRI-uuring 16 depressiooniga patsiendiga, kes võtsid ühekordse annuse 10 mg psiilotsübiini ja 25 mg nädal hiljem, näitas suurenenud funktsionaalset ühenduvust ajukoore ja vaikimisi rimi vahel neil, kes reageerisid päev pärast ravi, kusjuures need muutused püsisid 5 nädala jooksul pärast manustamist (Carhart-Harris et al., 2017b). Suurenenud funktsionaalne ühenduvus esines kõrge 5HT2A retseptori tihedusega piirkondade vahel, mis viitab sellele, et düsfunktsionaalsete neuronivõrgustike reorganiseerimine on 5HT2A-R agonistide neuroplastiliste mõjude oluline komponent (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018