Yhteenveto

Alzheimerin tautiin tai muihin dementian alatyyppeihin ei tällä hetkellä ole olemassa sairautta muuttavia lääkkeitä. Psykedeelisiä aineita koskeva tutkimus, erityisesti psilosybiiniä ja lysergihappodietyyliamidia (LSD) koskevat tutkimukset, ovat viime vuosina saaneet uuden tulemisen, ja mikroannostelusta saatuja kognitiivisia hyötyjä koskevat yksittäiset raportit viittaavat siihen, että psykedeelisillä aineilla voi olla terapeuttinen merkitys monissa psykiatrisissa ja neurologisissa sairauksissa, koska ne voivat stimuloida neurogeneesiä, aiheuttaa neuroplastisia muutoksia ja vähentää neuroinflammatiota. Tässä minikatsauksessa esitellään tieteellinen perusta ja tämänhetkinen kliininen näyttö psykedeelien merkityksestä dementian ja erityisesti varhaisen Alzheimerin taudin hoidossa keskittyen klassisten psykedeelien LSD:n ja psilosybiinin mikroannosteluun.

Johdanto

Maailmanlaajuisesti arviolta 50 miljoonalla ihmisellä on diagnosoitu dementia, ja sen esiintyvyys väestössä kasvaa jatkuvasti. Alzheimerin taudin osuus dementiatapauksista on noin 50-70 prosenttia.

Alzheimerin tauti on etenevä neurologinen sairaus, jolle on ominaista solunulkoisten amyloidiproteiinien ja tau-proteiinien aggregaattien (ns. tangles) kerrostuminen, johon liittyy erilaisia patologisia prosesseja, kuten mikrotubulusten vaurioituminen, heikentynyt aksonikuljetus ja lopulta solukuolema. Hippokampus, joka on keskeinen rakenne, joka vastaa oppimis- ja muistamiskyvystä ja neurogeneesistä, on erityisen altis Alzheimerin taudin patologialle, ja se on yksi varhaisimmista aivojen alueista, joihin tauti vaikuttaa.

Tällä hetkellä on meneillään psykedeelisten aineiden, voimakkaiden 5HT2A-reseptorin (5HT2A-R) agonistien, käyttöä psykiatrisissa ja neurologisissa häiriöissä koskeva tutkimus. 5HT2A-reseptoria esiintyy suuria pitoisuuksia aivojen dementia-alueilla, kuten prefrontaalisella aivokuorella ja edellä mainitussa hippokampuksessa. Psykedeelit aiheuttavat aivojen plastisuutta ja muokkaavat aivojen alueiden välisiä yhteyksiä, ja on olemassa runsaasti anekdoottista näyttöä siitä, että mikrotason annostelusta, eli annostelusta, joka ei aiheuta havaintomuutoksia tai toiminnallista heikkenemistä, on kognitiivista hyötyä. On myös monia raportteja suuremmasta tuottavuudesta psilosybiinimikroannoksen ottamisen jälkeen, eikä viiden mikrogramman ottamisen jälkeen ole havaittavissa subjektiivisia tai objektiivisia eroja lumelääkkeeseen verrattuna.

Tässä minikatsauksessa tarkastellaan klassisten psykedeelien, kuten psilosybiinin ja lysergihappodietyyliamidin (LSD), roolia Alzheimerin taudin hoidossa keskittyen subliminaaliseen eli mikroannosteluun. 5HT2A-reseptorien välittämän neuroplastisuuden ja neurogeneesin stimuloiminen esimerkiksi hippokampuksen kaltaisilla alueilla voisi teoriassa auttaa suojelemaan tätä ja muita aivorakenteita, mikä voisi avata AD:n hoitovaihtoehtoja.

Vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin

Suuri psilosybiiniannos vähentää huomiota sekä kliinisten että elektrofysiologisten parametrien osalta. Tämä voi kuitenkin johtua siitä, että tietoisuus aistiärsykkeistä, jotka normaalisti suodatetaan pois, lisääntyy (cos

Nuorempien aikuisten osalta ainoat kontrolloidut tutkimukset LSD:n mikroannostelusta (n = 20 ja n = 24), jotka molemmat perustuivat yhden koehenkilön malliin, eivät havainneet mitään vaikutusta, ei positiivista eikä negatiivista, kognitiivisiin toimintoihin terveillä vapaaehtoisilla erilaisilla kynnyksen alittavilla annoksilla (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Osallistujilla oli aiempaa kokemusta psykedeeleistä. Ensimmäisessä tutkimuksessa käytettiin lumelääkettä, 6,5, 13 ja 26 μg ja toisessa tutkimuksessa lumelääkettä, 5, 10 tai 20 μg. Toisessa tutkimuksessa psykomotorinen vireystila lisääntyi objektiivisesti (ja subjektiiviset onnellisuuden ja mielialan tunteet lisääntyivät), mutta samalla keskittymiskyky ja kyky muuttaa lähestymistapaa heikkenivät paradoksaalisesti suurimmalla mikroannoksella (20 μg) muutama tunti nauttimisen jälkeen. Osallistujat raportoivat myös suuremmasta subjektiivisesta tuottavuudesta 10 mikrogramman annoksella ja ei havaittavia subjektiivisia tai objektiivisia eroja viiden mikrogramman annoksella lumelääkkeeseen verrattuna. On tärkeää, että osallistujat olivat tietoisia siitä, että he käyttivät vaikuttavaa ainetta kahdella suuremmalla annoksella, ja että heillä oli kokemusta aineen käytöstä virkistyskäytössä.

Vuonna 2018 tehtiin kontrolloimaton, avoin naturalistinen tutkimus, joka osoitti kognitiivisen sujuvuuden, joustavuuden ja omaperäisyyden lisääntyneen 33 osallistujan keskuudessa sen jälkeen, kun he olivat ottaneet erilaisia mikroannoksia psilosybiiniä (Prochazkova et al., 2018). Tuloksia on kuitenkin tulkittava tietyllä varovaisuudella valinnan harhan riskin vuoksi (tutkimuksen järjesti Alankomaiden psykedeeliyhdistys), plasebokontrolliryhmän puuttumisen vuoksi, käytäntövaikutuksen harhan riskin vuoksi ja siksi, että analyysia ei tehty intention to treat -menetelmällä.

Iäkkäiden aikuisten osalta äskettäin tehdyssä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui iäkkäitä aikuisia (n = 48), jotka eivät olleet käyttäneet LSD:tä vähintään 5 vuoteen, ei havaittu eroa haittavaikutuksissa (mukaan lukien kognitiiviset häiriöt)

lumelääkettä saaneilla 5, 10 tai 20 μg:n annokset 5 päivän välein 28 päivän ajan (Family ym., 2020). Päänsärkyä raportoitiin useammin LSD:tä käyttävillä, mutta osallistujien pieni määrä ja epälineaarinen annosvaste vaikeuttavat näiden tulosten tulkintaa. Kaiken kaikkiaan lääke oli hyvin siedetty, eikä vakavia sivuvaikutuksia tai vieroitusoireita esiintynyt.

Pitkäkestoisemmat vaikutukset

Rotta-malleissa 5HT2A-R-reseptorin aktivointi psilosybiinin keskimmäisellä annoksella (0,13 mg/kg) lisää sekä prospektiivista että retrospektiivistä oppimista, ja vaikutukset ovat pienempiä pienellä annoksella (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Lisäannosten päivittäinen antaminen vähentää hyötyjä, ja vanhemmat jyrsijät hyötyvät rikkaasta ympäristöstä, joka parantaa niiden oppimiskykyä (Buchborn ym., 2014).

Havainnointitutkimus, johon osallistui 89 psykedeelisten aineiden vapaa-ajan mikroannostelijoita, osoitti itse raportoituja parannuksia useilla psykologisilla alueilla, kuten luovuudessa ja tarkkaavaisuudessa, jotka pysyivät yllä kuuden viikon ajan (Polito ja Stevenson, 2019). Vapaa-ajan mikroannostelua koskevat tutkimukset, jotka ovat alttiita harhapainotteisuudelle, mutta joissa valitaan pitkäaikaisia käyttäjiä, raportoivat parannuksia keskittymisessä ja kognitiivisessa tarkkaavaisuudessa (14-61 % käyttäjistä; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Kuitenkin vain yhdessä näistä tutkimuksista raportoitiin tietoja käytön kestosta, jossa 60,5 % vastaajista käytti mikroannostelua 3 kuukautta tai pidempään (Lea et al., 2020b).

Mikroannostelusta kognitiivisesti heikentyneillä potilailla tai vaikutuksista kognitiivisiin toimintoihin ja mielialaan varovaisuusvaiheen jälkeen ei ole tehty riittävästi kontrolloituja tutkimuksia. LSD:n ja psilosybiinin suurilla annoksilla tehdyissä tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu pitkäaikaisia etuja mielialaan. Tutkimus, johon osallistui 16 tervettä osallistujaa, osoitti subjektiivisia hyötyjä 200 μg LSD:n kerta-annoksesta 12 kuukauden kuluttua, ja 10 osallistujaa luokitteli kokemuksen yhdeksi elämänsä 10 tärkeimmästä (Schmid ja Liechti, 2018). Kymmenellä hengenvaarallista sairautta sairastavalla potilaalla LSD-terapia vähensi merkittävästi ahdistusta, ja tämä vaikutus säilyi 77,7 prosentilla heistä 12 kuukauden ajan terapian jälkeen. Kaksi kolmasosaa vastaajista ilmoitti myös elämänlaadun parantuneen kokemuksen seurauksena (Gasser ym., 2015).

Samanlaisia tuloksia havaittiin psilosybiinin suurten annosten jälkeen sekä potilailla, joilla oli hengenvaarallinen syöpään liittyvä ahdistus, että syöpään liittyvä masennus ja ahdistus (n = 51 ja 29, molemmat ristiintaulukoinnin mallit; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Molemmat tutkimukset osoittivat, että noin 60-80 % osallistujista sai kliinisesti merkittävän vasteen, joka kesti noin 6 kuukautta. Toisessa tutkimuksessa tehtiin myös seurantaa 4,5 vuotta myöhemmin, ja siinä todettiin, että nämä tulokset säilyivät, ja 71-100 % osallistujista totesi, että tämä kokemus oli yksi tärkeimmistä heidän elämässään (Agin-Liebes et al., 2020).

Hoitoresistentin masennuksen hoidossa 10 mg:n ja 25 mg:n psilosybiinin antaminen viikon välein (n = 20) johti 14 osallistujalla kliiniseen vasteeseen tai remissioon, joka säilyi arvioinnissa 5 viikon kuluttua. Tämä vaikutus säilyi myös 6 kuukauden seurannassa, vaikka jatkohoitoa ei annettu (Carhart-Harris ym., 2018).

Nämä lupaavat tulokset johtivat osittain siihen, että hyväksyttiin psilosybiiniä koskeva suuriannoksinen kokeilu, joka kohdistui erityisesti Alzheimerin taudin alkuvaiheen masennukseen (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologiset vaikutukset

Spesifiset 5HT2A-R-reseptorin polymorfismit heikentävät verbaalista muistia ja esineiden tunnistamista, ja vähentyneet 5HT2A-R-reseptoripitoisuudet keskeisistä muistiprosesseista vastaavilla aivoalueilla ovat yhteydessä heikompaan kognitiiviseen suorituskykyyn (Schott ym., 2011). 5HT2A-R:n aktivointi ennen tehtävää parantaa pitkäaikaista synaptista potensointia hippokampuksessa ja mahdollistaa pelon ehdollistumisen uudelleen vakiinnuttamisen amigdalassa, mikä vahvistaa neuroplastisuuden keskeisen roolin (Catlow et ai., 2013; Zhang et ai., 2013). Tämä vaikutus voidaan toistaa rotilla ja kaneilla käyttämällä hyvin pieniä annoksia ainetta

psykedeelien vaikutuksesta, mutta se estyy suuremmilla annoksilla (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Rotilla 5HT2A-reseptorien aktivointi stimuloi neurogeneesiä ja aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) ilmentymistä neokorteksissa, mutta näyttää samanaikaisesti estävän samaa prosessia hippokampuksessa (Vaidya et al., 1997). Tämä saattaa olla annosriippuvaista, sillä suuremmat annokset estävät neurogeneesiä tietyn kynnysarvon yläpuolella. 5HT2A-reseptorien aktivointi stimuloi myös dendriittisten selkärankojen lisääntymistä ja kasvua rotan hermosoluviljelmissä (Jones ym., 2009; Yoshida ym., 2011). Hiirimallissa, jossa opetettiin ehdollistettua pelkoa, sekä pienet että suuret psilosybiiniannokset johtivat siihen, että pelkovaste kuuloärsykkeeseen hävisi kokonaan (Catlow ym., 2013). Tämä prosessi oli nopeampi pienemmillä annoksilla, jolloin neurogeneesi hippokampuksessa ei heikentynyt. Rotan ja Drosophilan toukan aivokuoren neuroniviljelmissä LSD stimuloi neurogeneesiä ja synaptogeneesiä annosriippuvaisella tavalla, mikä viittaa tärkeään evolutiiviseen lajien väliseen reittiin tälle vaikutukselle ja mahdollisuuteen, että optimaalista annosta voitaisiin käyttää terapeuttisesti tähän tarkoitukseen (Ly ym., 2018).

On myös olemassa optimaalinen annostelutiheys. LSD:n ja/tai psilosybiinin toistuva antaminen johtaa nopeasti alkavaan psykologisten vaikutusten toleranssiin, joka saavuttaa huippunsa jo neljän peräkkäisen päivittäisen annoksen jälkeen, jota ei voida voittaa edes huomattavilla annoksen lisäyksillä tai siirtymällä toiseen aineeseen (ristikkäistoleranssi) ja joka kumoutuu kokonaan viiden päivän pidättäytymisen jälkeen (Buchborn et al., 2016). Rotilla suuret LSD-annokset (0,16 mg/kg), joita annettiin joka toinen päivä 90 päivän ajan, johtivat hyperaktiivisuuden ja epäsosiaalisuuden oireisiin (Martin ym., 2014). Edellä mainitussa iäkkäillä aikuisilla tehdyssä kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa käytettiin aikataulua, jossa annos annettiin joka neljäs päivä (Family et al., 2020). Tämä voi olla optimaalinen, koska ristisietokyky ei todennäköisesti ole

todennäköisesti tällä taajuudella, ja mikä tärkeintä, haittavaikutukset olivat vähäisiä eivätkä eronneet merkittävästi lumelääkkeestä.

Neurofysiologiset vaikutukset

Ihmisen gamma-oskillaatiot (30-100 Hz) neuroniverkoissa ovat tärkeitä aivojen alueiden välisessä viestinnässä, erityisesti tarkkaavaisuuteen ja muistiin liittyvien alueiden välillä (Jensen ym., 2007; Verret ym., 2012; Mably ja Colgin, 2018). Nämä verkostot häiriintyvät vuosikymmeniä ennen Alzheimerin taudin oireiden alkamista, mikä voi liittyä inhiboivien interneuronien toimintahäiriöihin, jotka johtavat aivokuoren prosessoinnin gamma-riippuvaisen ajallisen rakenteen häiriintymiseen, mikä mahdollistaa aistitiedon johdonmukaisen pakkaamisen (Weber ja Andrade, 2010; Palop ja Mucke, 2016).

Lievää kognitiivista heikkenemistä ja Alzheimerin tautia koskevissa tutkimuksissa on saatu ristiriitaisia tuloksia herkkien aivoalueiden ja -verkostojen gamma-aktiivisuustasoista (König ym., 2005; Van Deursen ym., 2008; Basar ym., 2017; Wang ym., 2017). Tuoreessa tutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että gammataajuusvaste hidastuu Alzheimer-potilailla vasteena ärsykkeeseen, mikä viittaa siihen, että joissakin tutkimuksissa Alzheimer-potilailla havaittu gammatehon lisääntyminen voi johtua aivojen resurssien lisääntyneestä käytöstä lepotilan ylläpitämiseksi (Basar et al., 2016). Samat tutkijat havaitsivat myös, että kontrolleihin verrattuna Alzheimer-potilailla oli lisääntynyttä kytkeytyneisyyttä kaukana sijaitsevalla gammataajuudella (Basar et al., 2017). On mahdollista, että tämä gamma-aktiivisuuden lisääntyminen on ensimmäinen vastaus aivovaurioon, mutta tämä prosessi voi olla uuvuttava.

Tuoreessa tutkimuksessa gamma-oskillaatioiden taajuuden lisääminen ulkoisilla ärsykkeillä vähensi amyloiditaakkaa mahdollisesti lisääntyneen mikroglian aktiivisuuden kautta ja paransi kognitiivisia toimintoja

jyrsijöillä (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R-reseptoriagonistit lisäävät tallennettujen gamma-oskillaatioiden tehoa, mikä viittaa 5HT2A-R-reseptorin rooliin pitkien etäisyyksien projektien välittämisessä ja fokaalisen Alzheimerin patologian vähentämisessä (Puig et ai., 2010; Athilingam et ai., 2017).

Neurokuvantaminen

Alzheimerin taudissa aivojen globaali glukoosiaineenvaihdunta on vähentynyt erityisesti otsa- ja ohimo-otsalohkoalueilla (Garibotto ym., 2017; Rice ja Bisdas, 2017). Eräässä terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä psilosybiiniä koskevassa PET-FDG-tutkimuksessa osoitettiin, että 15 mg:n tai 20 mg:n annoksen akuutti nauttiminen lisää aivojen globaalia glukoosiaineenvaihduntaa noin 25 prosentilla, erityisesti prefrontaalisella ja temporaali-okzipitaalisella aivokuorella (Vollenweider ym., 1997).

Vuoden 2019 fMRI-tutkimus osoitti pysyviä hyötyjä 4 kuukauden kuluttua 315 μg/kg psilosybiinin kerta-annoksesta 38 meditoijan ryhmässä (Smigielski et al., 2019). Muutokset akuuteissa magneettikuvauksissa - mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren ja ventraalisen tegmentaalisen aivokuoren keskusten välisen liitettävyyden väheneminen - liittyivät positiivisiin muutoksiin 4 kuukauden jälkeen. Vuoden 2020 fMRI-tutkimus 16 masentuneesta potilaasta, jotka ottivat kerta-annoksen 10 mg psilosybiiniä ja 25 mg viikkoa myöhemmin, osoitti lisääntynyttä toiminnallista liitettävyyttä aivokuoren ja oletusreiman välillä niillä, jotka vastasivat hoitoa seuraavana päivänä, ja nämä muutokset jatkuivat 5 viikkoa antamisen jälkeen (Carhart-Harris et ai., 2017b). Lisääntynyttä toiminnallista liitettävyyttä esiintyi alueiden välillä, joilla oli korkea 5HT2A-reseptoritiheys, mikä viittaa siihen, että toimintahäiriöisten hermoverkkojen uudelleenorganisointi on tärkeä osa 5HT2A-R-agonistien neuroplastisia vaikutuksia (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018)