Kopsavilkums

Pašlaik Alcheimera slimības (AD) vai citu demences apakštipu ārstēšanai nav slimību modificējošu zāļu. Pēdējo gadu psihedēlisko vielu pētījumu renesanse, jo īpaši pētījumi par psilocibīnu un lizergīnskābes dietilamīdu (LSD), apvienojumā ar anekdotiskiem ziņojumiem par kognitīvo ieguvumu no mikrodozēšanas liecina, ka tām var būt terapeitiska nozīme dažādu psihisku un neiroloģisku slimību ārstēšanā, jo tās var stimulēt neirogēzi, izraisīt neiroplastiskas izmaiņas un mazināt neiroiekaisumu. Šajā nelielā pārskatā tiks sniegts zinātniskais pamatojums un pašreizējie klīniskie pierādījumi par psihedēlisko vielu lomu demences, jo īpaši agrīnās Alcheimera slimības, ārstēšanā, īpašu uzmanību pievēršot klasisko psihedēlisko vielu LSD un psilocibīna mikrodozēšanai.

Ievads

Aplēsts, ka pasaulē demence ir diagnosticēta aptuveni 50 miljoniem cilvēku, un demences izplatība iedzīvotāju vidū turpina pieaugt. Alcheimera slimība (Alcheimera slimība) veido aptuveni 50-70 % demences gadījumu.

Alcheimera slimību raksturo progresējoša neiroloģiska slimība, ko raksturo āršūnu amiloīda olbaltumvielu un tau olbaltumvielu agregātu (tā saukto plankumu) nogulsnēšanās, kas līdz ar to uzkrāšanos ir saistīta ar dažādiem patoloģiskiem procesiem, tostarp mikrotubulu bojājumiem, aksonu transporta traucējumiem un galu galā šūnu nāvi. Hipokamps - galvenā struktūra, kas ir atbildīga par spēju mācīties un atcerēties informāciju, kā arī neiroģenēzes vieta - ir īpaši uzņēmīgs pret AD patoloģiju un ir viena no agrīnāk skartajām smadzeņu zonām.

Pašlaik notiek psihodēlisko vielu, spēcīgu 5HT2A receptoru (5HT2A-R) agonistu, izmantošanas izpēte psihisko un neiroloģisko traucējumu ārstēšanā. 5HT2A receptoru augsta koncentrācija ir konstatēta tādās smadzeņu zonās, kas ir pakļautas demencei, piemēram, prefrontālajā garozā un iepriekš minētajā hipokampā. Psihedēliķi izraisa smadzeņu plastiskumu un maina savienojumus starp smadzeņu zonām, un ir daudz anekdotisku pierādījumu par kognitīvajiem ieguvumiem, ko sniedz mikrodozēšana, t. i., dozēšana, kas neizraisa uztveres izmaiņas vai funkcionālus traucējumus. Ir arī daudzi ziņojumi par lielāku produktivitāti pēc psilocibīna mikrodozes lietošanas, kā arī par to, ka pēc piecu mikrogramu devas lietošanas, salīdzinot ar placebo, nav manāmas ne subjektīvas, ne objektīvas atšķirības.

Šajā nelielā pārskatā tiks aplūkota klasisko psihedēlisko vielu, piemēram, psilocibīna un lizergīnskābes dietilamīda (LSD), nozīme Alcheimera slimības ārstēšanā, īpašu uzmanību pievēršot subliminālajām jeb "mikro" devām. Ar 5HT2A receptoriem saistītās neiroplasticitātes un neiroģenēzes stimulēšana tādās jomās kā hipokamps teorētiski varētu palīdzēt aizsargāt šīs un citas smadzeņu struktūras, kas varētu pavērt iespējas AD ārstēšanai.

Ietekme uz kognitīvajām funkcijām

Liela psilocibīna deva samazina uzmanību gan klīniskiem, gan elektrofizioloģiskiem parametriem. Tomēr tas var būt saistīts ar to, ka pastiprināti tiek apzināti sensorie stimuli, kas parasti tiek filtrēti (cos

Attiecībā uz jaunākiem pieaugušajiem vienīgajos kontrolētajos LSD mikrodozēšanas pētījumos (attiecīgi n = 20 un n = 24), kas abi balstījās uz viena subjekta plānu, netika konstatēta ne pozitīva, ne negatīva ietekme uz kognitīvajām funkcijām veseliem brīvprātīgajiem dažādās zemsliekšņa devās (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Dalībniekiem bija iepriekšēja pieredze ar psihedēliskiem līdzekļiem. Pirmajā pētījumā tika izmantots placebo, 6,5, 13 un 26 μg, bet otrajā pētījumā - placebo, 5, 10 vai 20 μg. Otrajā pētījumā tika novērots objektīvs psihomotorās modrības pieaugums (un subjektīva laimes un garastāvokļa sajūta), bet vienlaikus paradoksāli samazinājās koncentrēšanās un samazinājās spēja mainīt pieeju, lietojot lielāko mikrodazu (20 μg) dažas stundas pēc ieņemšanas. Dalībnieki ziņoja arī par lielāku subjektīvo produktivitāti, lietojot 10 mikrogramus, un par ievērojamām subjektīvām vai objektīvām atšķirībām, lietojot piecus mikrogramus, salīdzinājumā ar placebo. Svarīgi, ka dalībnieki apzinājās, ka viņi lieto aktīvo vielu abās augstākajās devās, un viņiem bija pieredze šīs vielas lietošanā izklaides nolūkā.

2018. gadā tika veikts nekontrolēts, atklāts naturālistisks pētījums, kas parādīja, ka 33 dalībniekiem pēc dažādu psilocibīna mikrodažu lietošanas palielinājās kognitīvā plūdrība, elastība un oriģinalitāte (Prochazkova et al., 2018). Tomēr rezultāti jāinterpretē ar zināmu piesardzību, ņemot vērā atlases neobjektivitātes risku (pētījumu organizēja Nīderlandes Psihodēlisko zāļu asociācija), placebo kontroles grupas trūkumu, prakses efekta neobjektivitātes risku un analīzes trūkumu, izmantojot ārstēšanas nolūku.

Nesen veiktā dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā ar gados vecākiem pieaugušajiem (n = 48), kuri LSD nebija lietojuši vismaz 5 gadus, netika konstatēta nekāda atšķirība nevēlamo blakusparādību (tostarp kognitīvo traucējumu) ziņā

placebo lietotājiem - 5, 10 vai 20 μg devas ik pēc 5 dienām 28 dienas (Family et al., 2020). Par galvassāpēm biežāk ziņoja tie, kuri lietoja LSD, taču nelielais dalībnieku skaits un nelineārā reakcija uz devu apgrūtina šo rezultātu interpretāciju. Kopumā zāles tika labi panestas, bez nopietnām blakusparādībām vai atcelšanas.

Ilgstošāka iedarbība

Žurku modeļos 5HT2A-R receptoru aktivizēšana ar vidēju psilocibīna devu (0,13 mg/kg) palielina gan perspektīvo, gan retrospektīvo mācīšanos, un ietekme ir mazāka, lietojot mazu devu (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Ikdienas turpmāku devu lietošana samazina ieguvumus, un vecākiem grauzējiem labvēlīga ir bagāta vide, kas uzlabo viņu mācīšanās spējas (Buchborn et al., 2014).

Novērojuma pētījumā, kurā piedalījās 89 psihedēlisko vielu mikrodozēšanas lietotāji, kas lietoja mikrodozes izklaides nolūkos, tika konstatēti uzlabojumi vairākās psiholoģiskās jomās, tostarp radošuma un uzmanības jomā, kas saglabājās 6 nedēļu laikā (Polito un Stīvensons, 2019). Rekreatīvo mikrodozēšanas pētījumos, kuros ir tendence uz neobjektivitāti, bet tiek atlasīti ilgstoši lietotāji, ziņots par koncentrēšanās un kognitīvās uzmanības uzlabojumiem (14 līdz 61 % lietotāju; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Tomēr tikai vienā no šiem pētījumiem tika sniegti dati par lietošanas ilgumu, kur 60,5 % respondentu mikrodozes lietoja 3 mēnešus vai ilgāk (Lea et al., 2020b).

Nav veikti pienācīgi kontrolēti pētījumi par mikrodozēšanu pacientiem ar kognitīviem traucējumiem vai par ietekmi uz kognitīvo funkciju un garastāvokli pēc piesardzības fāzes. Tomēr pētījumi par lielām LSD un psilocibīna devām ir pierādījuši ilgtermiņa labvēlīgu ietekmi uz garastāvokli. Pētījumā, kurā piedalījās 16 veseli dalībnieki, tika konstatēts subjektīvs ieguvums no vienreizējas 200 μg LSD devas pēc 12 mēnešiem, un 10 dalībnieki šo pieredzi atzina par vienu no 10 svarīgākajām savā dzīvē (Schmid un Liechti, 2018). Desmit pacientiem ar dzīvībai bīstamu slimību terapija ar LSD būtiski mazināja trauksmi, un 77,7 % no viņiem šis efekts saglabājās 12 mēnešus pēc terapijas. Divas trešdaļas respondentu ziņoja arī par pieredzes rezultātā uzlabotu dzīves kvalitāti (Gasser et al., 2015).

Līdzīgi rezultāti tika novēroti pēc lielu psilocibīna devu lietošanas gan pacientiem ar dzīvībai bīstamu ar vēzi saistītu trauksmi, gan ar vēzi saistītu depresiju un trauksmi (attiecīgi n = 51 un 29 pacientiem, abos gadījumos krusteniskā terapijā; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Abos pētījumos atklājās, ka aptuveni 60-80 % dalībnieku bija klīniski nozīmīga atbildes reakcija, kas ilga aptuveni 6 mēnešus. Otrajā pētījumā tika veikta arī pēcpārbaude pēc 4,5 gadiem un tika konstatēts, ka šie rezultāti saglabājās, un 71-100 % dalībnieku apgalvoja, ka šī pieredze bija viena no svarīgākajām viņu dzīvē (Agin-Liebes et al., 2020).

Ārstējot ārstēšanai rezistentu depresiju, 10 mg un 25 mg psilocibīna lietošana ar starplaiku vienas nedēļas laikā (n = 20) 14 dalībniekiem izraisīja klīnisku atbildes reakciju vai remisiju, kas saglabājās pēc 5 nedēļu novērtējuma. Šis efekts saglabājās arī pēc 6 mēnešu novērošanas, neskatoties uz to, ka turpmāka ārstēšana netika veikta (Carhart-Harris et al., 2018).

Šie daudzsološie rezultāti daļēji ļāva apstiprināt psilocibīna lielu devu izmēģinājumu, kas īpaši vērsts uz depresiju Alcheimera slimības sākumā (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neirobioloģiskā ietekme

Specifiski 5HT2A-R receptoru polimorfismi pasliktina verbālo atmiņu un objektu atpazīšanu, un samazināta 5HT2A-R receptoru koncentrācija smadzeņu zonās, kas atbildīgas par galvenajiem atmiņas procesiem, ir saistīta ar sliktākiem kognitīvajiem rezultātiem (Schott et al., 2011). 5HT2A-R aktivizēšana pirms uzdevuma veikšanas pastiprina ilgtermiņa sinaptisko potencēšanu hipokampā un ļauj rekonsolidēt baiļu kondicionēšanu amigdālā, apstiprinot neiroplasticitātes būtisko lomu (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Šo efektu var atkārtot žurkām un trušiem, izmantojot ļoti mazas vielas devas

psihedēliķi, bet to nomāc lielākas devas (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Žurkām 5HT2A receptoru aktivizēšana stimulē neirogēzi un smadzeņu neirotrofiskā faktora (BDNF) ekspresiju neokorteksā, bet, šķiet, vienlaikus inhibē šo pašu procesu hipokampā (Vaidya et al., 1997). Tas var būt atkarīgs no devas, lielākām devām inhibējot neirogēzi virs noteikta sliekšņa. 5HT2A receptoru aktivizēšana stimulē arī dendrītisko muguriņu proliferāciju un augšanu žurku neironu kultūrās (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). Peļu modelī mācīja nosacītas bailes, gan mazas, gan lielas psilocibīna devas noveda pie pilnīgas baiļu reakcijas uz dzirdes stimulu izzušanas (Catlow et al., 2013). Šis process bija ātrāks, lietojot zemākas devas, kad neirogēze hipokampā nebija traucēta. Žurku un Drosophila kāpuru garozas garozas neironu kultūrās LSD stimulē neirogēzi un sinaptogēzi atkarībā no devas, kas liecina par nozīmīgu evolūcijas starp sugām ceļu šim efektam un iespēju, ka optimālo devu varētu izmantot terapeitiski šim nolūkam (Ly et al., 2018).

Pastāv arī optimāls devu lietošanas biežums. Atkārtota LSD un/vai psilocibīna lietošana izraisa ātru psiholoģiskās iedarbības tolerances rašanos, kas maksimumu sasniedz jau pēc četrām secīgām dienas devām, nav pārvarama pat ievērojami palielinot devu vai pārejot uz citu vielu (krusteniskā tolerance) un pilnībā izzūd pēc 5 dienu atturēšanās (Buchborn et al., 2016). Žurkām lielas LSD devas (0,16 mg/kg), kas lietotas ik pēc 2 dienām 90 dienas, izraisīja hiperaktivitātes un antisocialitātes simptomus (Martin et al., 2014). Iepriekš minētajā dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā ar gados vecākiem pieaugušajiem, izmantojot grafiku ar vienu devu katru ceturto dienu (Family et al., 2020). Tas varētu būt optimāli, jo ir maz ticams, ka krusteniskā tolerance

iespējams, ar šādu biežumu, un, kas ir svarīgi, blakusparādības bija minimālas un būtiski neatšķīrās no placebo.

Neiropsiholoģiskā ietekme

Cilvēka gamma oscilācijas (30-100 Hz) neironu tīklos ir svarīgas saziņai starp smadzeņu zonām, īpaši tām, kas saistītas ar uzmanību un atmiņu (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably un Colgin, 2018). Šie tīkli tiek traucēti vairākus gadu desmitus pirms Alcheimera slimības simptomu parādīšanās, kas var būt saistīts ar inhibējošo interneironu disfunkciju, kuras rezultātā tiek izjaukta no gamma atkarīgā laicīgā gaumiskā kortikālās apstrādes struktūra, kas nodrošina sensorās informācijas saskaņotu iepakošanu (Weber un Andrade, 2010; Palop un Mucke, 2016).

Pētījumi par viegliem kognitīviem traucējumiem un Alcheimera slimību liecina par pretrunīgiem rezultātiem attiecībā uz jutīgo smadzeņu zonu un tīklu gamma aktivitātes līmeni (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Tomēr nesen veiktā pētījumā konstatēts, ka Alcheimera slimības pacientiem gamma frekvences reakcija palēninās, reaģējot uz stimulu, kas liecina, ka dažos pētījumos novērotais gamma jaudas pieaugums Alcheimera slimības pacientiem var būt saistīts ar palielinātu smadzeņu resursu izmantošanu miera stāvokļa uzturēšanai (Basar et al., 2016). Tie paši pētnieki arī konstatēja, ka, salīdzinot ar kontroles grupu, Alcheimera slimības pacientiem bija palielināta attālinātā gamma frekvences savienojamība (Basar et al., 2017). Iespējams, ka šis gamma aktivitātes pieaugums ir sākotnējā reakcija uz smadzeņu bojājumiem, taču šis process var būt izsmeļošs.

Nesen veiktā pētījumā, palielinot gamma svārstību biežumu ar ārējiem stimuliem, tika samazināts amiloīda slogs, iespējams, palielinot mikroglijas aktivitāti, un uzlabojās kognitīvās funkcijas

grauzējiem (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R receptoru agonisti palielina reģistrēto gamma oscilāciju jaudu, kas liecina par 5HT2A-R receptoru lomu tālvadības projektu mediācijā un Alcheimera slimības fokālās patoloģijas mazināšanā (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neiroloģiskā attēlveidošana

Alcheimera slimības gadījumā ir samazināts globālais glikozes metabolisms smadzenēs, jo īpaši frontālajā un temporāli-okcipitālajā zonā (Garibotto et al., 2017; Rice and Bisdas, 2017). Viens psilocibīna PET-FDG pētījums ar veseliem brīvprātīgajiem parādīja, ka akūta 15 mg vai 20 mg devas uzņemšana palielina globālo smadzeņu glikozes metabolismu par aptuveni 25 %, īpaši prefrontālajā un temporāli-okcipitālajā garozā (Vollenweider et al., 1997).

2019. gadā veiktajā fMRI pētījumā tika konstatēts, ka 38 meditētāju grupā pēc vienreizējas 315 μg/kg psilocibīna devas lietošanas 4 mēnešus saglabājas ilgstošs ieguvums (Smigielski et al., 2019). Izmaiņas akūtos MRI skenējumos - savienojamības samazināšanās starp mediālās prefrontālās garozas un ventrālās tegmentālās garozas centriem - bija saistītas ar pozitīvām izmaiņām pēc 4 mēnešiem. 2020. gadā veiktajā fMRI pētījumā ar 16 depresijas pacientiem, kuri lietoja vienreizēju 10 mg psilocibīna devu un 25 mg devu nedēļu vēlāk, tika konstatēta palielināta funkcionālā savienojamība starp galvas smadzeņu garozu un noklusējuma rāmi tiem, kuri reaģēja nākamajā dienā pēc ārstēšanas, un šīs izmaiņas saglabājās 5 nedēļas pēc lietošanas (Carhart-Harris et al., 2017b). Funkcionālās savienojamības palielināšanās notika starp zonām ar augstu 5HT2A receptoru blīvumu, kas liecina, ka disfunkcionālo neironu tīklu reorganizācija ir svarīga 5HT2A-R agonistu neiroplastiskā efekta sastāvdaļa (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018