Povzetek

Za Alzheimerjevo bolezen ali druge podtipe demence trenutno ni zdravil, ki bi spreminjala bolezen. Renesansa raziskav psihedeličnih snovi v zadnjih letih, zlasti študij psilocibina in dietilamida lizergične kisline (LSD), skupaj z anekdotičnimi poročili o kognitivnih koristih mikrodoziranja, kaže, da bi lahko imele terapevtsko vlogo pri različnih psihiatričnih in nevroloških stanjih zaradi možnosti spodbujanja nevrogeneze, induciranja nevroplastičnih sprememb in zmanjšanja nevrovnetja. V tem mini pregledu bodo predstavljene znanstvene podlage in trenutni klinični dokazi o vlogi psihedelikov pri zdravljenju demence, zlasti zgodnje Alzheimerjeve bolezni, s poudarkom na mikrodoziranju klasičnih psihedelikov LSD in psilocibina.

Uvod

Po ocenah je na svetu približno 50 milijonov ljudi z diagnozo demence, njena razširjenost med prebivalstvom pa še naprej narašča. Alzheimerjeva bolezen (AD) predstavlja približno 50-70 % primerov demence.

Alzheimerjeva bolezen je napredujoča nevrološka bolezen, za katero je značilno odlaganje zunajceličnih amiloidnih proteinov in agregatov proteinov tau (t. i. spleti), ki so skupaj z njihovim kopičenjem povezani z različnimi patološkimi procesi, vključno s poškodbami mikrotubulov, motnjami aksonskega prenosa in nazadnje s celično smrtjo. Hipokampus, ključna struktura, ki je odgovorna za sposobnost učenja in pomnjenja informacij ter mesto nevrogeneze, je še posebej dovzeten za patologijo Alzheimerjeve bolezni in je eno od najzgodneje prizadetih možganskih področij.

Trenutno potekajo raziskave o uporabi psihedeličnih snovi, močnih agonistov receptorjev 5HT2A (5HT2A-R), pri psihiatričnih in nevroloških motnjah. Receptor 5HT2A je v visokih koncentracijah prisoten v predelih možganov, ki so nagnjeni k demenci, kot sta prefrontalni korteks in že omenjeni hipokampus. Psihedeliki povzročajo plastičnost možganov in spreminjajo povezave med možganskimi področji, obstaja pa veliko anekdotičnih dokazov o kognitivnih koristih mikrodoziranja, tj. doziranja, ki ne povzroča zaznavnih sprememb ali funkcionalnih motenj. Obstajajo tudi številna poročila o večji storilnosti po zaužitju mikrodoza psilocibina, po zaužitju petih mikrogramov pa v primerjavi s placebom ni opaznih subjektivnih ali objektivnih razlik.

V tem kratkem pregledu bomo preučili vlogo klasičnih psihedelikov, kot sta psilocibin in dietilamid lizergične kisline (LSD), pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni s poudarkom na subliminalnem ali "mikro" odmerjanju. Spodbujanje nevroplastičnosti in nevrogeneze, ki ju posredujejo receptorji 5HT2A, na področjih, kot je hipokampus, bi teoretično lahko pomagalo zaščititi te in druge možganske strukture, kar bi lahko odprlo možnosti zdravljenja Alzheimerjeve bolezni.

Učinki na kognitivne funkcije

Velik odmerek psilocibina zmanjša pozornost na klinične in elektrofiziološke parametre. Vendar je to lahko posledica povečanega zavedanja čutnih dražljajev, ki so običajno filtrirani (cos

Pri mlajših odraslih edini kontrolirani študiji mikroodmerkov LSD (n = 20 oziroma n = 24), ki sta temeljili na zasnovi z enim subjektom, pri zdravih prostovoljcih pri različnih podpražnih odmerkih nista ugotovili pozitivnega ali negativnega učinka na kognitivne funkcije (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Udeleženci so imeli predhodne izkušnje s psihedeliki. V prvi študiji so uporabili placebo, 6,5, 13 in 26 μg, v drugi študiji pa placebo, 5, 10 ali 20 μg. V drugi študiji je prišlo do objektivnega povečanja psihomotorične budnosti (in subjektivnih občutkov sreče in razpoloženja), hkrati pa do paradoksalnega zmanjšanja koncentracije in zmanjšanja sposobnosti spreminjanja pristopa pri najvišjem mikrodoziranju (20 μg) nekaj ur po zaužitju. Udeleženci so poročali tudi o večji subjektivni storilnosti pri 10 mikrogramih in o neopaznih subjektivnih ali objektivnih razlikah pri petih mikrogramih v primerjavi s placebom. Pomembno je, da so se udeleženci zavedali, da jemljejo aktivno snov v obeh višjih odmerkih, in da so imeli izkušnje z rekreativno uporabo te snovi.

Leta 2018 je bila izvedena nenadzorovana, odprta naturalistična študija, ki je med 33 udeleženci po zaužitju različnih mikrodoz psilocibina pokazala večjo kognitivno fluentnost, fleksibilnost in izvirnost (Prochazkova et al., 2018). Vendar je treba rezultate razlagati z določeno mero previdnosti zaradi tveganja pristranskosti pri izbiri (študijo je organiziralo Nizozemsko psihedelično združenje), pomanjkanja kontrolne skupine s placebom, tveganja pristranskosti zaradi učinka prakse in pomanjkanja analize z uporabo namere zdravljenja.

Pri starejših odraslih nedavna dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija starejših odraslih (n = 48), ki LSD niso jemali vsaj 5 let, ni pokazala razlik v neželenih dogodkih (vključno s kognitivnimi motnjami

pri tistih, ki so jemali placebo, pa odmerke 5, 10 ali 20 μg vsakih 5 dni 28 dni (Family et al., 2020). O glavobolih so pogosteje poročali tisti, ki so jemali LSD, vendar je zaradi majhnega števila udeležencev in nelinearnega odziva na odmerek razlaga teh rezultatov težka. Na splošno je bilo zdravilo dobro prenašano, brez resnih neželenih učinkov ali odtegnitev.

Dolgotrajnejši učinki

Pri modelih podgan aktivacija receptorja 5HT2A-R s srednjim odmerkom psilocibina (0,13 mg/kg) poveča tako prospektivno kot retrospektivno učenje, pri majhnem odmerku (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019) pa so učinki manjši. Vsakodnevno dajanje nadaljnjih odmerkov zmanjša koristi, starejšim glodavcem pa koristi bogato okolje, ki poveča njihovo sposobnost učenja (Buchborn et al., 2014).

Opazovalna študija 89 rekreativnih uporabnikov mikrodoziranja psihedeličnih snovi je pokazala samoprijavljena izboljšanja na številnih psiholoških področjih, vključno z ustvarjalnostjo in pozornostjo, ki so trajala 6 tednov (Polito in Stevenson, 2019). Študije o rekreativnem mikrodoziranju, ki so podvržene pristranskosti, vendar izbirajo dolgotrajne uporabnike, poročajo o izboljšanju koncentracije in kognitivne pozornosti (14 do 61 % uporabnikov; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Vendar je le ena od teh študij poročala podatke o trajanju uporabe, pri čemer je 60,5 % vprašanih mikrodoziranje uporabljalo 3 mesece ali dlje (Lea et al., 2020b).

O mikrodoziranju pri bolnikih s kognitivnimi motnjami ali o učinkih na kognitivne funkcije in razpoloženje po fazi previdnosti ni bilo izvedenih nobenih ustrezno nadzorovanih študij. Vendar so študije o velikih odmerkih LSD in psilocibina pokazale dolgoročne koristi za razpoloženje. Študija na 16 zdravih udeležencih je pokazala subjektivne koristi enkratnega odmerka 200 μg LSD po 12 mesecih, pri čemer je 10 udeležencev to izkušnjo uvrstilo med 10 najpomembnejših v svojem življenju (Schmid in Liechti, 2018). Pri 10 bolnikih z življenjsko ogrožajočo boleznijo je terapija z LSD pomembno zmanjšala anksioznost, pri 77,7 % od njih pa je ta učinek vztrajal še 12 mesecev po terapiji. Dve tretjini anketirancev sta poročali tudi o izboljšani kakovosti življenja zaradi izkušnje (Gasser et al., 2015).

Podobni rezultati so bili opaženi pri bolnikih z življenjsko ogrožajočo anksioznostjo, povezano z rakom, ter z rakom povezano depresijo in anksioznostjo (n = 51 oziroma 29, oba navzkrižna vzorca; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Obe študiji sta pokazali, da je imelo približno 60-80 % udeležencev klinično pomemben odziv, ki je trajal približno 6 mesecev. V drugi študiji je bilo opravljeno tudi spremljanje po 4,5 letih in ugotovljeno, da so se ti rezultati ohranili, saj je 71-100 % udeležencev izjavilo, da je bila ta izkušnja ena najpomembnejših v njihovem življenju (Agin-Liebes et al., 2020).

Pri zdravljenju depresije, odporne na zdravljenje, je dajanje 10 mg in 25 mg psilocibina v razmaku enega tedna (n = 20) pri 14 udeležencih povzročilo klinični odziv ali remisijo, ki se je ohranila pri oceni po 5 tednih. Ta učinek se je ohranil tudi pri 6-mesečnem spremljanju, kljub temu da ni bilo nadaljnjega zdravljenja (Carhart-Harris et al., 2018).

Ti obetavni rezultati so deloma privedli do odobritve preskušanja visokih odmerkov psilocibina, namenjenega zlasti depresiji pri zgodnji Alzheimerjevi bolezni (Clinicaltrials.gov, 2020).

Nevrobiološki učinki

Specifični polimorfizmi receptorjev 5HT2A-R poslabšajo verbalni spomin in prepoznavanje predmetov, zmanjšana koncentracija receptorjev 5HT2A-R v možganskih predelih, ki so odgovorni za ključne spominske procese, pa je povezana s slabšo kognitivno zmogljivostjo (Schott et al., 2011). Aktivacija receptorja 5HT2A-R pred nalogo poveča dolgoročno sinaptično potenciranje v hipokampusu in omogoči ponovno utrditev kondicioniranja strahu v amigdali, kar potrjuje ključno vlogo nevroplastičnosti (Catlow idr., 2013; Zhang idr., 2013). Ta učinek je mogoče ponoviti pri podganah in kuncih z uporabo zelo majhnih odmerkov snovi

psihedeliki, vendar ga zavirajo večji odmerki (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Pri podganah aktivacija receptorjev 5HT2A spodbuja nevrogenezo in izražanje nevrotrofičnega dejavnika, ki izvira iz možganov (BDNF), v neokorteksu, vendar se zdi, da hkrati zavira isti proces v hipokampusu (Vaidya et al., 1997). To je lahko odvisno od odmerka, pri čemer večji odmerki zavirajo nevrogenezo nad določenim pragom. Aktivacija receptorjev 5HT2A spodbuja tudi proliferacijo in rast dendritičnih trnov v kulturah nevronov podgan (Jones in sod., 2009; Yoshida in sod., 2011). Pri mišjem modelu naučenega pogojnega strahu so tako nizki kot visoki odmerki psilocibina povzročili popolno izginotje odziva strahu na slušni dražljaj (Catlow et al., 2013). Ta proces je bil hitrejši pri nižjih odmerkih, pri katerih nevrogeneza v hipokampusu ni bila oslabljena. LSD v kulturah kortikalnih nevronov podgan in ličinke drozofile spodbuja nevrogenezo in sinaptogenezo v odvisnosti od odmerka, kar kaže na pomembno evolucijsko medvrstno pot za ta učinek in možnost, da bi lahko optimalni odmerek uporabili terapevtsko v ta namen (Ly et al., 2018).

Obstaja tudi optimalna pogostost odmerkov. Ponavljajoče se jemanje LSD in/ali psilocibina vodi do hitrega pojava tolerance na psihološke učinke, ki doseže vrh že po štirih zaporednih dnevnih odmerkih, ki je ni mogoče odpraviti niti z znatnim povečanjem odmerka ali prehodom na drugo snov (navzkrižna toleranca) in se popolnoma odpravi po petih dneh abstinence (Buchborn et al., 2016). Pri podganah so visoki odmerki LSD (0,16 mg/kg), ki so jih dajali vsaka dva dni 90 dni, povzročili simptome hiperaktivnosti in antisocialnosti (Martin et al., 2014). Omenjena dvojno slepa s placebom nadzorovana študija pri starejših odraslih z uporabo sheme enega odmerka vsak četrti dan (Family et al., 2020). To je morda optimalno, saj je malo verjetno, da bi se navzkrižna toleranca

pri tej pogostosti in, kar je pomembno, neželeni učinki so bili minimalni in se niso bistveno razlikovali od placeba.

Nevrofiziološki učinki

Oscilacije gama (30-100 Hz) v nevronskih omrežjih so pomembne za komunikacijo med možganskimi področji, zlasti tistimi, ki so povezana s pozornostjo in spominom (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably in Colgin, 2018). Ta omrežja postanejo motena desetletja pred pojavom simptomov pri Alzheimerjevi bolezni, kar je lahko povezano z disfunkcijo inhibitornih internevronov, ki vodi v motnje gama odvisne časovne strukture kortikalnega procesiranja, ki omogoča koherentno pakiranje senzoričnih informacij (Weber in Andrade, 2010; Palop in Mucke, 2016).

Študije o blagi kognitivni motnji in Alzheimerjevi bolezni kažejo nasprotujoče si rezultate glede ravni aktivnosti gama v občutljivih možganskih območjih in omrežjih (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). V nedavni študiji pa je bilo ugotovljeno, da se frekvenčni odziv gama pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo upočasni kot odziv na dražljaj, kar nakazuje, da je povečanje moči gama, opaženo v nekaterih študijah pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, morda posledica večje uporabe možganskih virov za vzdrževanje stanja mirovanja (Basar et al., 2016). Isti raziskovalci so tudi ugotovili, da so imeli bolniki z Alzheimerjevo boleznijo v primerjavi s kontrolnimi skupinami povečano povezanost v oddaljeni frekvenci gama (Basar et al., 2017). Možno je, da je to povečanje aktivnosti gama začetni odziv na poškodbo možganov, vendar je ta proces lahko izčrpen.

V nedavni študiji je povečanje frekvence gama oscilacij z zunanjimi dražljaji zmanjšalo breme amiloida, verjetno zaradi povečane aktivnosti mikroglije, in izboljšalo kognitivne funkcije

pri glodavcih (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Agonisti receptorja 5HT2A-R povečajo moč zabeleženih oscilacij gama, kar kaže na vlogo receptorja 5HT2A-R pri posredovanju projektov na dolge razdalje in zmanjševanju žariščne Alzheimerjeve patologije (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimaging

Pri Alzheimerjevi bolezni je globalna presnova glukoze v možganih zmanjšana, zlasti v frontalnih in temporalno-okcipitalnih območjih (Garibotto et al., 2017; Rice in Bisdas, 2017). Ena od študij PET-FDG psilocibina pri zdravih prostovoljcih je pokazala, da akutno zaužitje odmerka 15 mg ali 20 mg poveča globalno presnovo glukoze v možganih za približno 25 odstotkov, zlasti v prefrontalni in temporalno-okcipitalni skorji (Vollenweider et al., 1997).

Študija fMRI iz leta 2019 je pokazala trajne koristi štiri mesece po enkratnem odmerku 315 μg/kg psilocibina v skupini 38 meditatorjev (Smigielski et al., 2019). Spremembe pri akutnem slikanju z magnetno resonanco - zmanjšanje povezanosti med centri medialne prefrontalne skorje in ventralne tegmentalne skorje - so bile povezane s pozitivnimi spremembami po 4 mesecih. Študija fMRI iz leta 2020 na 16 bolnikih z depresijo, ki so vzeli enkratni odmerek 10 mg psilocibina in 25 mg teden pozneje, je pokazala povečano funkcionalno povezanost med skorjo in privzetim obročem pri tistih, ki so se odzvali dan po zdravljenju, te spremembe pa so se ohranile 5 tednov po dajanju (Carhart-Harris et al., 2017b). Do povečane funkcionalne povezanosti je prišlo med območji z visoko gostoto receptorjev 5HT2A, kar nakazuje, da je reorganizacija disfunkcionalnih nevronskih omrežij pomembna sestavina nevroplastičnih učinkov agonistov 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018