Zusammenfassung

Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierenden Medikamente für die Alzheimer-Krankheit (AD) oder andere Demenz-Subtypen. Die Renaissance der Forschung zu psychedelischen Substanzen in den letzten Jahren, insbesondere Studien zu Psilocybin und Lysergsäurediethylamid (LSD), in Verbindung mit anekdotischen Berichten über kognitive Vorteile durch Mikrodosierung lassen vermuten, dass diese Substanzen aufgrund ihres Potenzials, die Neurogenese zu stimulieren, neuroplastische Veränderungen zu bewirken und die Neuroinflammation zu verringern, eine therapeutische Rolle bei einer Reihe von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen spielen könnten. In diesem Kurzüberblick werden die wissenschaftlichen Grundlagen und die aktuellen klinischen Erkenntnisse über die Rolle von Psychedelika bei der Behandlung von Demenz, insbesondere von Alzheimer im Frühstadium, vorgestellt, wobei der Schwerpunkt auf der Mikrodosierung der klassischen Psychedelika LSD und Psilocybin liegt.

Einführung

Weltweit sind schätzungsweise 50 Millionen Menschen an Demenz erkrankt, und die Prävalenz in der Bevölkerung nimmt weiter zu. Die Alzheimer-Krankheit (AD) macht etwa 50-70 % der Demenzfälle aus.

Alzheimer ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die durch die Ablagerung extrazellulärer Amyloidproteine und Aggregate von Tau-Proteinen (so genannte Tangles) gekennzeichnet ist, die zusammen mit ihrer Anhäufung mit verschiedenen pathologischen Prozessen in Verbindung gebracht werden, darunter Schädigung der Mikrotubuli, Beeinträchtigung des axonalen Transports und schließlich Zelltod. Der Hippocampus, eine Schlüsselstruktur, die für die Fähigkeit zu lernen und sich an Informationen zu erinnern verantwortlich ist, und der Ort der Neurogenese, ist besonders anfällig für die AD-Pathologie und gehört zu den am frühesten betroffenen Hirnregionen.

Gegenwärtig erleben psychedelische Substanzen, starke 5HT2A-Rezeptor (5HT2A-R)-Agonisten, eine Renaissance in der Forschung zur Behandlung psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen. Der 5HT2A-Rezeptor findet sich in hoher Konzentration in Hirnregionen, die für Demenz anfällig sind, wie dem präfrontalen Kortex und dem bereits erwähnten Hippocampus. Psychedelika induzieren die Plastizität des Gehirns und verändern die Verbindungen zwischen den Hirnarealen, und es gibt zahlreiche anekdotische Belege für kognitive Vorteile einer Mikrodosierung, d. h. einer Dosierung, die keine Wahrnehmungsveränderungen oder Funktionsbeeinträchtigungen verursacht. Es gibt auch viele Berichte über eine höhere Produktivität nach der Einnahme einer Mikrodosis Psilocybin und keine spürbaren subjektiven oder objektiven Unterschiede nach der Einnahme von fünf Mikrogramm im Vergleich zu Placebo.

In dieser Mini-Review wird die Rolle klassischer Psychedelika wie Psilocybin und Lysergsäurediethylamid (LSD) bei der Behandlung von Alzheimer untersucht, wobei der Schwerpunkt auf der unterschwelligen oder "Mikro"-Dosierung liegt. Die Stimulierung der durch den 5HT2A-Rezeptor vermittelten Neuroplastizität und Neurogenese in Bereichen wie dem Hippocampus könnte theoretisch dazu beitragen, diese und andere Gehirnstrukturen zu schützen, was Behandlungsmöglichkeiten für Alzheimer eröffnen könnte.

Auswirkungen auf kognitive Funktionen

Eine hohe Psilocybin-Dosis verringert die Aufmerksamkeit sowohl für klinische als auch für elektrophysiologische Parameter. Dies kann jedoch auf eine erhöhte Wahrnehmung von sensorischen Reizen zurückzuführen sein, die normalerweise ausgefiltert werden (cos

Bei jüngeren Erwachsenen fanden die einzigen kontrollierten Studien zur LSD-Mikrodosierung (n = 20 bzw. n = 24), die beide auf einem Ein-Personen-Design basieren, bei gesunden Freiwilligen in verschiedenen unterschwelligen Dosen weder positive noch negative Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Die Teilnehmer hatten bereits Erfahrung mit Psychedelika. In der ersten Studie wurden Placebo, 6,5, 13 und 26 μg verwendet, in der zweiten Studie Placebo, 5, 10 oder 20 μg. In der zweiten Studie kam es zu einer objektiven Steigerung der psychomotorischen Wachsamkeit (und zu subjektiven Glücksgefühlen und Stimmungsschwankungen), aber gleichzeitig zu einer paradoxen Verringerung der Konzentrationsfähigkeit und einer Verringerung der Fähigkeit, die Herangehensweise zu ändern, bei der höchsten Mikrodosis (20 μg) einige Stunden nach der Einnahme. Die Teilnehmer berichteten auch über eine größere subjektive Produktivität bei 10 Mikrogramm und keine spürbaren subjektiven oder objektiven Unterschiede bei fünf Mikrogramm im Vergleich zu Placebo. Es ist wichtig, dass die Teilnehmer sich bewusst waren, dass sie den Wirkstoff in den beiden höheren Dosen einnahmen, und dass sie Erfahrung mit dem Freizeitkonsum der Substanz hatten.

Im Jahr 2018 wurde eine unkontrollierte, offene naturalistische Studie durchgeführt, die bei 33 Teilnehmern nach der Einnahme verschiedener Mikrodosen von Psilocybin eine erhöhte kognitive Gewandtheit, Flexibilität und Originalität zeigte (Prochazkova et al., 2018). Die Ergebnisse sollten jedoch aufgrund des Risikos einer Selektionsverzerrung (die Studie wurde von der Dutch Psychedelic Association organisiert), des Fehlens einer Placebo-Kontrollgruppe, des Risikos einer Verzerrung durch den Praxiseffekt und des Fehlens einer Analyse nach dem Prinzip "intention to treat" mit einer gewissen Vorsicht interpretiert werden.

Bei älteren Erwachsenen zeigte eine kürzlich durchgeführte doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit älteren Erwachsenen (n = 48), die mindestens 5 Jahre lang kein LSD genommen hatten, keinen Unterschied bei den Nebenwirkungen (einschließlich kognitiver Beeinträchtigung

bei denjenigen, die Placebo einnahmen, Dosen von 5, 10 oder 20 μg alle 5 Tage über 28 Tage (Family et al., 2020). Bei den LSD-Empfängern wurde häufiger über Kopfschmerzen berichtet, aber die geringe Zahl der Teilnehmer und die nicht lineare Dosisanpassung erschweren die Interpretation dieser Ergebnisse. Insgesamt wurde die Droge gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Absetzerscheinungen auf.

Länger anhaltende Wirkungen

In Rattenmodellen steigert die Aktivierung des 5HT2A-R-Rezeptors mit einer mittleren Dosis Psilocybin (0,13 mg/kg) sowohl das prospektive als auch das retrospektive Lernen, und die Auswirkungen sind bei einer niedrigen Dosis (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019) geringer. Die tägliche Verabreichung weiterer Dosen verringert die Vorteile, und ältere Nagetiere profitieren von einer reichhaltigen Umgebung, die ihre Lernfähigkeit steigert (Buchborn et al., 2014).

Eine Beobachtungsstudie mit 89 Freizeitkonsumenten von psychedelischen Substanzen, die Mikrodosen einnahmen, zeigte nach eigenen Angaben Verbesserungen in einer Reihe von psychologischen Bereichen, darunter Kreativität und Aufmerksamkeit, die über sechs Wochen anhielten (Polito und Stevenson, 2019). Studien zum Mikrodoping in der Freizeit, die anfällig für Verzerrungen sind, aber Langzeitkonsumenten auswählen, berichten über Verbesserungen der Konzentration und kognitiven Aufmerksamkeit (14 bis 61 % der Konsumenten; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Allerdings wurden nur in einer dieser Studien Daten zur Dauer der Einnahme gemeldet, wobei 60,5 % der Befragten Mikrodosierungen drei Monate oder länger verwendeten (Lea et al., 2020b).

Es gibt keine ausreichend kontrollierten Studien zur Mikrodosierung bei kognitiv beeinträchtigten Patienten oder zu den Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen und die Stimmung nach der Vorsichtsphase. Studien mit hohen LSD- und Psilocybin-Dosen haben jedoch langfristige Vorteile für die Stimmung gezeigt. Eine Studie mit 16 gesunden Teilnehmern zeigte nach 12 Monaten einen subjektiven Nutzen einer Einzeldosis von 200 μg LSD, wobei 10 Teilnehmer die Erfahrung als eine der 10 wichtigsten in ihrem Leben einstuften (Schmid und Liechti, 2018). Bei 10 Patienten mit einer lebensbedrohlichen Erkrankung reduzierte die Therapie mit LSD die Angst signifikant, und dieser Effekt hielt bei 77,7 % von ihnen 12 Monate nach der Therapie an. Zwei Drittel der Befragten berichteten zudem von einer verbesserten Lebensqualität als Folge der Erfahrung (Gasser et al., 2015).

Ähnliche Ergebnisse wurden nach hochdosiertem Psilocybin sowohl bei Patienten mit lebensbedrohlichen krebsbedingten Ängsten als auch mit krebsbedingten Depressionen und Ängsten beobachtet (n = 51 bzw. 29, beide Crossover-Designs; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Beide Studien zeigten, dass etwa 60-80 % der Teilnehmer eine klinisch bedeutsame Reaktion zeigten, die etwa 6 Monate andauerte. Die zweite Studie führte auch eine Nachuntersuchung 4,5 Jahre später durch und stellte fest, dass diese Ergebnisse fortbestanden, wobei 71-100 % der Teilnehmer angaben, dass diese Erfahrung eine der wichtigsten in ihrem Leben war (Agin-Liebes et al., 2020).

Bei der Behandlung von behandlungsresistenten Depressionen führte die Verabreichung von 10 mg und 25 mg Psilocybin im Abstand von einer Woche (n = 20) bei 14 Teilnehmern zu einer klinischen Reaktion oder Remission, die bei der Bewertung nach 5 Wochen anhielt. Diese Wirkung blieb auch bei der 6-monatigen Nachbeobachtung bestehen, obwohl keine weitere Behandlung erfolgte (Carhart-Harris et al., 2018).

Diese vielversprechenden Ergebnisse führten zum Teil zur Zulassung einer hochdosierten Psilocybin-Studie, die speziell auf Depressionen im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit abzielt (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologische Auswirkungen

Spezifische 5HT2A-R-Rezeptor-Polymorphismen beeinträchtigen das verbale Gedächtnis und die Objekterkennung, und verringerte 5HT2A-R-Rezeptorkonzentrationen in Gehirnbereichen, die für wichtige Gedächtnisprozesse verantwortlich sind, werden mit schlechteren kognitiven Leistungen in Verbindung gebracht (Schott et al., 2011). Die Aktivierung von 5HT2A-R vor einer Aufgabe verstärkt die synaptische Langzeitpotenzierung im Hippocampus und ermöglicht die Rekonsolidierung der Angstkonditionierung in der Amigdala, was eine Schlüsselrolle für die Neuroplastizität bestätigt (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Diese Wirkung kann bei Ratten und Kaninchen mit sehr niedrigen Dosen der Substanz reproduziert werden

psychedelika, wird aber durch höhere Dosen gehemmt (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Bei Ratten stimuliert die Aktivierung von 5HT2A-Rezeptoren die Neurogenese und die Expression des hirnabgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) im Neokortex, scheint aber gleichzeitig denselben Prozess im Hippocampus zu hemmen (Vaidya et al., 1997). Dies könnte dosisabhängig sein, wobei höhere Dosen die Neurogenese oberhalb einer bestimmten Schwelle hemmen. Die Aktivierung von 5HT2A-Rezeptoren stimuliert auch die Proliferation und das Wachstum von dendritischen Stacheln in neuronalen Kulturen von Ratten (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). In einem Mausmodell, das konditionierte Angst lehrt, führten sowohl niedrige als auch hohe Dosen von Psilocybin zum vollständigen Verschwinden der Angstreaktion auf den Hörreiz (Catlow et al., 2013). Dieser Prozess verlief bei niedrigeren Dosen schneller, wobei die Neurogenese im Hippocampus nicht beeinträchtigt wurde. In Kulturen kortikaler Neuronen von Ratten und Drosophila-Larven stimuliert LSD die Neurogenese und Synaptogenese auf dosisabhängige Weise, was auf einen wichtigen evolutionären Pfad zwischen den Arten für diese Wirkung und die Möglichkeit hinweist, dass die optimale Dosis für diesen Zweck therapeutisch genutzt werden könnte (Ly et al., 2018).

Es gibt auch eine optimale Häufigkeit der Einnahme. Die wiederholte Verabreichung von LSD und/oder Psilocybin führt zu einer schnell einsetzenden Toleranz gegenüber psychologischen Effekten, die bereits nach vier aufeinanderfolgenden täglichen Dosen ihren Höhepunkt erreicht, auch durch erhebliche Dosissteigerungen oder den Wechsel zu einer anderen Substanz nicht überwunden werden kann (Kreuztoleranz) und sich nach fünf Tagen Abstinenz vollständig zurückbildet (Buchborn et al., 2016). Bei Ratten führten hohe LSD-Dosen (0,16 mg/kg), die 90 Tage lang alle zwei Tage verabreicht wurden, zu Symptomen von Hyperaktivität und Asozialität (Martin et al., 2014). In der bereits erwähnten doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit älteren Erwachsenen wurde eine Dosis jeden vierten Tag verabreicht (Family et al., 2020). Dies könnte optimal sein, da eine Kreuztoleranz unwahrscheinlich ist

die Nebenwirkungen waren minimal und unterschieden sich nicht signifikant von Placebo.

Neurophysiologische Auswirkungen

Menschliche Gamma-Oszillationen (30-100 Hz) in neuronalen Netzwerken sind wichtig für die Kommunikation zwischen Hirnarealen, insbesondere solchen, die mit Aufmerksamkeit und Gedächtnis zu tun haben (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably und Colgin, 2018). Diese Netzwerke werden Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen bei der Alzheimer-Krankheit gestört, was möglicherweise mit einer Funktionsstörung hemmender Interneuronen zusammenhängt, die zu einer Störung der gammaabhängigen zeitlichen Struktur der kortikalen Verarbeitung führt, die eine kohärente Verpackung sensorischer Informationen ermöglicht (Weber und Andrade, 2010; Palop und Mucke, 2016).

Studien zu leichter kognitiver Beeinträchtigung und Alzheimer-Krankheit zeigen widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf die Gamma-Aktivitätswerte empfindlicher Hirnareale und Netzwerke (König et al., 2005; Van Deursen et al., 2008; Basar et al., 2017; Wang et al., 2017). In einer neueren Studie wurde jedoch festgestellt, dass sich die Gamma-Frequenz-Antwort bei Alzheimer-Patienten als Reaktion auf einen Reiz verlangsamt, was darauf hindeutet, dass der in einigen Studien bei Alzheimer-Patienten beobachtete Anstieg der Gamma-Leistung möglicherweise auf einen verstärkten Einsatz von Gehirnressourcen zur Aufrechterhaltung eines Ruhezustands zurückzuführen ist (Basar et al., 2016). Dieselben Forscher fanden auch heraus, dass Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen eine erhöhte Konnektivität in der entfernten Gammafrequenz aufwiesen (Basar et al., 2017). Es ist möglich, dass dieser Anstieg der Gamma-Aktivität eine erste Reaktion auf die Schädigung des Gehirns ist, aber dieser Prozess kann erschöpfend sein.

In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass eine Erhöhung der Frequenz der Gamma-Oszillationen durch externe Stimuli die Amyloid-Belastung verringert, möglicherweise durch eine erhöhte Mikroglia-Aktivität, und die kognitiven Funktionen verbessert

bei Nagetieren (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R-Rezeptor-Agonisten erhöhen die Stärke der aufgezeichneten Gamma-Oszillationen, was auf eine Rolle des 5HT2A-R-Rezeptors bei der Vermittlung von Fernprojekten und der Reduzierung der fokalen Alzheimer-Pathologie hindeutet (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimaging

Bei der Alzheimer-Krankheit ist der globale Glukosestoffwechsel im Gehirn reduziert, insbesondere in den frontalen und temporal-okzipitalen Bereichen (Garibotto et al., 2017; Rice und Bisdas, 2017). Eine PET-FDG-Studie mit Psilocybin an gesunden Freiwilligen zeigte, dass die akute Einnahme einer Dosis von 15 mg oder 20 mg den globalen Glukosestoffwechsel des Gehirns um etwa 25 Prozent erhöht, insbesondere im präfrontalen und temporal-okzipitalen Kortex (Vollenweider et al., 1997).

Eine fMRT-Studie aus dem Jahr 2019 zeigte, dass eine einmalige Dosis von 315 μg/kg Psilocybin bei einer Gruppe von 38 Meditierenden vier Monate lang anhaltende Vorteile brachte (Smigielski et al., 2019). Veränderungen in akuten MRT-Scans - eine Verringerung der Konnektivität zwischen den Zentren des medialen präfrontalen Kortex und des ventralen tegmentalen Kortex - wurden mit positiven Veränderungen nach vier Monaten in Verbindung gebracht. Eine fMRT-Studie aus dem Jahr 2020 mit 16 depressiven Patienten, die eine Einzeldosis von 10 mg Psilocybin und eine Woche später 25 mg eingenommen hatten, zeigte eine erhöhte funktionelle Konnektivität zwischen dem Kortex und dem Standardrand bei denjenigen, die am Tag nach der Behandlung reagierten, wobei diese Veränderungen 5 Wochen nach der Verabreichung anhielten (Carhart-Harris et al., 2017b). Die erhöhte funktionelle Konnektivität trat zwischen Bereichen mit hoher 5HT2A-Rezeptordichte auf, was darauf hindeutet, dass die Reorganisation dysfunktionaler neuronaler Netzwerke eine wichtige Komponente der neuroplastischen Effekte von 5HT2A-R-Agonisten ist (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018