Résumé

Il n'existe actuellement aucun médicament modificateur de la maladie d'Alzheimer ou d'autres sous-types de démence. La renaissance de la recherche sur les substances psychédéliques ces dernières années, en particulier les études sur la psilocybine et le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), associée à des rapports anecdotiques sur les avantages cognitifs du microdosage, suggère qu'elles pourraient avoir un rôle thérapeutique dans une variété de conditions psychiatriques et neurologiques en raison de leur potentiel à stimuler la neurogenèse, à induire des changements neuroplastiques et à réduire la neuroinflammation. Cette mini-revue présentera les bases scientifiques et les preuves cliniques actuelles du rôle des psychédéliques dans le traitement de la démence, en particulier de la MA précoce, en mettant l'accent sur le microdosage des psychédéliques classiques que sont le LSD et la psilocybine.

Introduction

On estime à 50 millions le nombre de personnes atteintes de démence dans le monde, et la prévalence de cette maladie dans la population ne cesse d'augmenter. La maladie d'Alzheimer représente environ 50 à 70 % des cas de démence.

La maladie d'Alzheimer est une affection neurologique progressive caractérisée par le dépôt de protéines amyloïdes extracellulaires et d'agrégats de protéines tau (appelés enchevêtrements) qui, avec leur accumulation, sont associés à divers processus pathologiques, notamment la détérioration des microtubules, l'altération du transport axonal et, en fin de compte, la mort cellulaire. L'hippocampe, une structure clé responsable de la capacité d'apprentissage et de mémorisation des informations et le site de la neurogenèse, est particulièrement sensible à la pathologie de la maladie d'Alzheimer et est l'une des zones du cerveau les plus précocement touchées.

On assiste actuellement à une renaissance de la recherche sur l'utilisation de substances psychédéliques, de puissants agonistes du récepteur 5HT2A (5HT2A-R), dans les troubles psychiatriques et neurologiques. Le récepteur 5HT2A se trouve en forte concentration dans les zones du cerveau sujettes à la démence, telles que le cortex préfrontal et l'hippocampe susmentionné. Les psychédéliques induisent la plasticité du cerveau et modifient les connexions entre les zones cérébrales, et il existe de nombreuses preuves anecdotiques des avantages cognitifs du microdosage, c'est-à-dire d'un dosage qui n'entraîne pas de changements perceptifs ou de déficience fonctionnelle. De nombreux rapports font également état d'une plus grande productivité après la prise d'une microdose de psilocybine, sans qu'aucune différence subjective ou objective ne soit perceptible après la prise de cinq microgrammes par rapport à un placebo.

Cette mini-revue explore le rôle des psychédéliques classiques, tels que la psilocybine et le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, en se concentrant sur l'administration subliminale ou "micro". La stimulation de la neuroplasticité et de la neurogenèse médiées par les récepteurs 5HT2A dans des zones telles que l'hippocampe pourrait théoriquement contribuer à protéger cette structure cérébrale et d'autres, ce qui pourrait ouvrir la voie à des options thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer.

Effets sur les fonctions cognitives

Une dose élevée de psilocybine réduit l'attention aux paramètres cliniques et électrophysiologiques. Toutefois, cela peut être dû à une sensibilisation accrue à des stimuli sensoriels qui sont normalement filtrés (cos

Pour les jeunes adultes, les seules études contrôlées sur le microdosage de LSD (n = 20 et n = 24, respectivement), toutes deux basées sur un modèle à sujet unique, n'ont révélé aucun effet, qu'il soit positif ou négatif, sur les fonctions cognitives de volontaires sains à différentes doses inférieures au seuil (Bershad et al., 2019 ; Hutten et al., 2020). Les participants avaient déjà une expérience des psychédéliques. La première étude a utilisé un placebo, 6,5, 13 et 26 μg, et la deuxième étude un placebo, 5, 10 ou 20 μg. Dans la seconde étude, on a constaté une augmentation objective de la vigilance psychomotrice (et des sentiments subjectifs de bonheur et d'humeur), mais en même temps une réduction paradoxale de la concentration et une réduction de la capacité à changer d'approche à la microdose la plus élevée (20 μg) quelques heures après l'ingestion. Les participants ont également signalé une plus grande productivité subjective à 10 microgrammes et aucune différence subjective ou objective notable à cinq microgrammes par rapport au placebo. Il est important que les participants sachent qu'ils prennent la substance active aux deux doses les plus élevées et qu'ils aient une expérience de l'utilisation de la substance à des fins récréatives.

En 2018, une étude naturaliste non contrôlée et ouverte a été menée, qui a montré une augmentation de la fluidité cognitive, de la flexibilité et de l'originalité chez 33 participants après avoir pris différentes microdoses de psilocybine (Prochazkova et al., 2018). Cependant, les résultats doivent être interprétés avec une certaine prudence en raison du risque de biais de sélection (l'étude a été organisée par l'Association psychédélique néerlandaise), de l'absence de groupe témoin placebo, du risque de biais lié à l'effet de la pratique et de l'absence d'analyse utilisant l'intention de traiter.

Pour les personnes âgées, une étude récente en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur des personnes âgées (n = 48) qui n'avaient pas pris de LSD depuis au moins 5 ans, n'a pas montré de différence dans les effets indésirables (y compris les troubles cognitifs)

chez ceux qui prennent un placebo, des doses de 5, 10 ou 20 μg tous les 5 jours pendant 28 jours (Family et al., 2020). Des maux de tête ont été signalés plus fréquemment chez ceux qui prenaient du LSD, mais le petit nombre de participants et la réponse non linéaire à la dose rendent l'interprétation de ces résultats difficile. Dans l'ensemble, le médicament a été bien toléré, sans effets secondaires graves ni retraits.

Effets plus durables

Dans des modèles de rats, l'activation du récepteur 5HT2A-R avec une dose moyenne de psilocybine (0,13 mg/kg) augmente l'apprentissage prospectif et rétrospectif, et les effets sont plus faibles à une faible dose (0,06 mg/kg ; Buchborn et al., 2014 ; Cini et al., 2019). L'administration quotidienne de doses supplémentaires réduit les bénéfices, et les rongeurs âgés bénéficient d'un environnement riche, qui améliore leur capacité d'apprentissage (Buchborn et al., 2014).

Une étude d'observation portant sur 89 utilisateurs récréatifs de microdosage de substances psychédéliques a montré des améliorations autodéclarées dans un certain nombre de domaines psychologiques, y compris la créativité et l'attention, soutenues pendant 6 semaines (Polito et Stevenson, 2019). Les études sur le microdosage récréatif, qui sont sujettes à des biais mais sélectionnent des utilisateurs à long terme, font état d'améliorations de la concentration et de l'attention cognitive (14 à 61 % des utilisateurs ; Anderson et al., 2019 ; Hutten et al., 2019 ; Lea et al., 2020b). Cependant, une seule de ces études rapporte des données sur la durée d'utilisation, où 60,5 % des personnes interrogées ont utilisé le microdosage pendant 3 mois ou plus (Lea et al., 2020b).

Aucune étude suffisamment contrôlée n'a été menée sur le microdosage chez les patients souffrant de troubles cognitifs ou sur les effets sur les fonctions cognitives et l'humeur au-delà de la phase d'avertissement. Cependant, des études portant sur des doses élevées de LSD et de psilocybine ont montré des effets bénéfiques à long terme sur l'humeur. Une étude portant sur 16 participants en bonne santé a montré les bénéfices subjectifs d'une dose unique de 200 μg de LSD après 12 mois, 10 participants ayant classé l'expérience comme l'une des 10 plus importantes de leur vie (Schmid et Liechti, 2018). Chez 10 patients atteints d'une maladie potentiellement mortelle, la thérapie au LSD a permis de réduire significativement l'anxiété, et cet effet a persisté chez 77,7 % d'entre eux pendant les 12 mois qui ont suivi la thérapie. Deux tiers des personnes interrogées ont également signalé une amélioration de leur qualité de vie à la suite de cette expérience (Gasser et al., 2015).

Des résultats similaires ont été observés après l'administration d'une forte dose de psilocybine à des patients souffrant d'anxiété liée à un cancer potentiellement mortel et de dépression et d'anxiété liées à un cancer (n = 51 et 29 respectivement, les deux études étant croisées ; Griffiths et al., 2016 ; Ross et al., 2016). Les deux études ont montré qu'environ 60 à 80 % des participants ont eu une réponse cliniquement significative qui a duré environ 6 mois. La seconde étude a également effectué un suivi 4,5 ans plus tard et a constaté que ces résultats persistaient, 71 à 100 % des participants déclarant que cette expérience avait été l'une des plus importantes de leur vie (Agin-Liebes et al., 2020).

Dans le traitement de la dépression résistante au traitement, l'administration de 10 mg et de 25 mg de psilocybine à une semaine d'intervalle (n = 20) a entraîné une réponse clinique ou une rémission chez 14 participants, maintenue lors de l'évaluation après 5 semaines. Cet effet s'est également maintenu lors du suivi à 6 mois, malgré l'absence de traitement supplémentaire (Carhart-Harris et al., 2018).

Ces résultats prometteurs ont conduit en partie à l'approbation d'un essai de psilocybine à haute dose, ciblant spécifiquement la dépression dans les premiers stades de la maladie d'Alzheimer (Clinicaltrials.gov, 2020).

Effets neurobiologiques

Des polymorphismes spécifiques des récepteurs 5HT2A-R altèrent la mémoire verbale et la reconnaissance d'objets, et des concentrations réduites de récepteurs 5HT2A-R dans les zones cérébrales responsables des processus clés de la mémoire sont associées à de moins bonnes performances cognitives (Schott et al., 2011). L'activation des récepteurs 5HT2A-R avant une tâche améliore la potentialisation synaptique à long terme dans l'hippocampe et permet la reconsolidation du conditionnement de la peur dans l'amigdala, ce qui confirme le rôle clé de la neuroplasticité (Catlow et al., 2013 ; Zhang et al., 2013). Cet effet peut être reproduit chez le rat et le lapin en utilisant de très faibles doses de la substance

psychédéliques, mais elle est inhibée par des doses plus élevées (Romano et al., 2010 ; Cameron et al., 2019). Chez le rat, l'activation des récepteurs 5HT2A stimule la neurogenèse et l'expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans le néocortex, mais semble inhiber simultanément le même processus dans l'hippocampe (Vaidya et al., 1997). Ce phénomène peut être dépendant de la dose, des doses plus élevées inhibant la neurogenèse au-delà d'un certain seuil. L'activation des récepteurs 5HT2A stimule également la prolifération et la croissance des épines dendritiques dans les cultures de neurones de rat (Jones et al., 2009 ; Yoshida et al., 2011). Dans un modèle murin de peur conditionnée, des doses faibles et élevées de psilocybine ont entraîné la disparition complète de la réponse de peur au stimulus auditif (Catlow et al., 2013). Ce processus était plus rapide à des doses plus faibles, où la neurogenèse dans l'hippocampe n'était pas altérée. Dans les cultures de neurones corticaux de rat et de larves de drosophile, le LSD stimule la neurogenèse et la synaptogenèse de manière dose-dépendante, ce qui suggère une voie évolutive interspécifique importante pour cet effet et la possibilité que la dose optimale puisse être utilisée à des fins thérapeutiques dans ce but (Ly et al., 2018).

Il existe également une fréquence optimale des doses. L'administration répétée de LSD et/ou de psilocybine entraîne l'apparition rapide d'une tolérance aux effets psychologiques, qui atteint son maximum après seulement quatre doses quotidiennes consécutives, ne peut être surmontée même en augmentant considérablement la dose ou en passant à une autre substance (tolérance croisée) et disparaît complètement après cinq jours d'abstinence (Buchborn et al., 2016). Chez les rats, de fortes doses de LSD (0,16 mg/kg) administrées tous les deux jours pendant 90 jours ont entraîné des symptômes d'hyperactivité et d'antisocialité (Martin et al., 2014). L'étude en double aveugle contre placebo susmentionnée, menée chez des adultes plus âgés, a utilisé un schéma d'administration d'une dose tous les quatre jours (Family et al., 2020). Ce schéma peut être optimal, car il est peu probable qu'une tolérance croisée se produise

les effets secondaires ont été minimes et n'ont pas été significativement différents du placebo.

Effets neurophysiologiques

Les oscillations gamma humaines (30-100 Hz) dans les réseaux neuronaux sont importantes pour la communication entre les zones du cerveau, en particulier celles liées à l'attention et à la mémoire (Jensen et al., 2007 ; Verret et al., 2012 ; Mably et Colgin, 2018). Ces réseaux sont perturbés des décennies avant l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer, ce qui peut être lié à un dysfonctionnement des interneurones inhibiteurs entraînant une perturbation de la structure temporelle gamma-dépendante du traitement cortical, qui permet un conditionnement cohérent des informations sensorielles (Weber et Andrade, 2010 ; Palop et Mucke, 2016).

Les études sur les troubles cognitifs légers et la maladie d'Alzheimer montrent des résultats contradictoires concernant les niveaux d'activité gamma des zones et réseaux cérébraux sensibles (König et al, 2005 ; Van Deursen et al, 2008 ; Basar et al, 2017 ; Wang et al, 2017). Cependant, une étude récente a révélé que la réponse à la fréquence gamma ralentit chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer en réponse à un stimulus, ce qui suggère que l'augmentation de la puissance gamma observée dans certaines études chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer pourrait être due à une utilisation accrue des ressources cérébrales pour maintenir un état de repos (Basar et al., 2016). Les mêmes chercheurs ont également constaté que, par rapport aux témoins, les patients atteints de la maladie d'Alzheimer présentaient une connectivité accrue dans la fréquence gamma distante (Basar et al., 2017). Il est possible que cette augmentation de l'activité gamma soit une réponse initiale aux lésions cérébrales, mais ce processus peut être exhaustif.

Dans une étude récente, l'augmentation de la fréquence des oscillations gamma par des stimuli externes a permis de réduire la charge amyloïde, probablement grâce à l'augmentation de l'activité de la microglie, et d'améliorer les fonctions cognitives

chez les rongeurs (Laccarino et al., 2016 ; Martorell et al., 2019). Les agonistes du récepteur 5HT2A-R augmentent la puissance des oscillations gamma enregistrées, ce qui suggère un rôle pour le récepteur 5HT2A-R dans la médiation des projets à longue distance et la réduction de la pathologie focale de la maladie d'Alzheimer (Puig et al., 2010 ; Athilingam et al., 2017).

Neuro-imagerie

Dans la maladie d'Alzheimer, le métabolisme cérébral global du glucose est réduit, en particulier dans les zones frontales et temporo-occipitales (Garibotto et al., 2017 ; Rice et Bisdas, 2017). Une étude PET-FDG de la psilocybine chez des volontaires sains a montré que l'ingestion aiguë d'une dose de 15 mg ou 20 mg augmente le métabolisme cérébral global du glucose d'environ 25 %, en particulier dans le cortex préfrontal et temporo-occipital (Vollenweider et al., 1997).

Une étude IRMf de 2019 a montré des bénéfices soutenus 4 mois après une dose unique de 315 μg/kg de psilocybine dans un groupe de 38 méditants (Smigielski et al., 2019). Les changements dans les IRM aiguës - une réduction de la connectivité entre les centres du cortex préfrontal médian et du cortex tegmental ventral - ont été associés à des changements positifs après 4 mois. Une étude IRMf réalisée en 2020 sur 16 patients dépressifs ayant pris une dose unique de 10 mg de psilocybine et 25 mg une semaine plus tard a montré une connectivité fonctionnelle accrue entre le cortex et la jante par défaut chez ceux qui ont réagi le jour suivant le traitement, ces changements persistant pendant 5 semaines après l'administration (Carhart-Harris et al., 2017b). L'augmentation de la connectivité fonctionnelle s'est produite entre les zones à forte densité de récepteurs 5HT2A, ce qui suggère que la réorganisation des réseaux neuronaux dysfonctionnels est une composante importante des effets neuroplastiques des agonistes 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016 ; Deco et al., 2018