Підсумок

Наразі не існує препаратів, що модифікують перебіг хвороби Альцгеймера (ХА) або інших підтипів деменції. Відродження досліджень психоделічних речовин в останні роки, зокрема досліджень псилоцибіну та діетиламіду лізергінової кислоти (ЛСД), у поєднанні з окремими повідомленнями про когнітивні переваги від мікродозування, дозволяють припустити, що вони можуть відігравати терапевтичну роль при різних психіатричних та неврологічних станах завдяки своєму потенціалу стимулювати нейрогенез, викликати нейропластичні зміни та зменшувати нейрозапалення. У цьому міні-огляді буде представлено наукове підґрунтя та сучасні клінічні дані щодо ролі психоделіків у лікуванні деменції, зокрема ранньої деменції, з акцентом на мікродозування класичних психоделіків ЛСД та псилоцибіну.

Вступ

У всьому світі приблизно 50 мільйонам людей ставлять діагноз "деменція", і поширеність цього захворювання серед населення продовжує зростати. Хвороба Альцгеймера (ХА) становить приблизно 50-70% випадків деменції.

БА - це прогресуюче неврологічне захворювання, що характеризується відкладенням позаклітинних амілоїдних білків і агрегатів тау-білків (так званих "клубків"), які разом з їх накопиченням пов'язані з різними патологічними процесами, включаючи пошкодження мікротрубочок, порушення аксонального транспорту і, в кінцевому підсумку, загибель клітин. Гіпокамп, ключова структура, що відповідає за здатність до навчання та запам'ятовування інформації, а також місце нейрогенезу, особливо чутливий до патології при БА і є однією з найбільш ранніх уражених ділянок мозку.

Зараз спостерігається ренесанс досліджень використання психоделічних речовин, потужних агоністів 5HT2A-рецепторів (5HT2A-R), при психіатричних і неврологічних розладах. Рецептор 5HT2A міститься у високих концентраціях у ділянках мозку, схильних до деменції, таких як префронтальна кора і вищезгаданий гіпокамп. Психоделіки індукують пластичність мозку і змінюють зв'язки між ділянками мозку, а також існують численні анекдотичні докази когнітивних переваг мікродозування, тобто дозування, яке не викликає змін у сприйнятті або функціональних порушень. Існує також багато повідомлень про підвищення продуктивності після прийому мікродози псилоцибіну та відсутність помітних суб'єктивних чи об'єктивних відмінностей після прийому п'яти мікрограмів порівняно з плацебо.

У цьому міні-огляді ми розглянемо роль класичних психоделіків, таких як псилоцибін та діетиламід лізергінової кислоти (ЛСД), у лікуванні БА, зосередившись на підсвідомому або "мікро" дозуванні. Стимуляція нейропластичності та нейрогенезу, опосередкованих рецепторами 5HT2A, в таких областях, як гіпокамп, теоретично може допомогти захистити цю та інші структури мозку, що може відкрити нові можливості для лікування БА.

Вплив на когнітивні функції

Висока доза псилоцибіну знижує увагу як до клінічних, так і до електрофізіологічних параметрів. Однак це може бути пов'язано з підвищеним усвідомленням сенсорних стимулів, які зазвичай відфільтровуються (оскільки

Єдині контрольовані дослідження мікродозування ЛСД для молодих людей (n = 20 і n = 24 відповідно), обидва засновані на дизайні з одним суб'єктом, не виявили жодного позитивного чи негативного впливу на когнітивні функції у здорових добровольців у різних підпорогових дозах (Bershad та ін., 2019; Hutten та ін., 2020). Учасники мали попередній досвід вживання психоделіків. У першому дослідженні використовували плацебо, 6,5, 13 і 26 мкг, а в другому - плацебо, 5, 10 або 20 мкг. У другому дослідженні спостерігалося об'єктивне підвищення психомоторної активності (і суб'єктивних відчуттів щастя і настрою), але водночас парадоксальне зниження концентрації уваги і зниження здатності змінювати підхід на найвищій мікродозі (20 мкг) через кілька годин після прийому. Учасники також повідомили про більшу суб'єктивну продуктивність при прийомі 10 мікрограмів і відсутність помітних суб'єктивних або об'єктивних відмінностей при прийомі п'яти мікрограмів порівняно з плацебо. Важливо, що учасники знали, що вони приймали активну речовину у двох вищих дозах, і мали досвід вживання цієї речовини в рекреаційних цілях.

У 2018 році було проведено неконтрольоване відкрите натуралістичне дослідження, яке показало підвищення когнітивної плавності, гнучкості та оригінальності у 33 учасників після прийому різних мікродоз псилоцибіну (Прочаскова та ін., 2018). Однак результати слід інтерпретувати з певною обережністю через ризик упередженості відбору (дослідження було організовано Голландською психоделічною асоціацією), відсутність контрольної групи плацебо, ризик упередженості ефекту практики та відсутність аналізу з використанням наміру лікуватися.

Нещодавнє подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю літніх людей (n = 48), які не приймали ЛСД щонайменше 5 років, не виявило різниці в небажаних явищах (у тому числі когнітивних порушеннях)

у тих, хто приймав плацебо, у дозах 5, 10 або 20 мкг кожні 5 днів протягом 28 днів (Family et al., 2020). Про головний біль частіше повідомляли ті, хто приймав ЛСД, але невелика кількість учасників і нелінійна реакція на дозу ускладнюють інтерпретацію цих результатів. Загалом препарат добре переносився, без серйозних побічних ефектів або синдрому відміни.

Довготривалі ефекти

У моделях на щурах активація рецептора 5HT2A-R середньою дозою псилоцибіну (0,13 мг/кг) збільшує як проспективне, так і ретроспективне навчання, а при низькій дозі (0,06 мг/кг; Buchborn та ін., 2014; Cini та ін., 2019) ефекти менші. Щоденне введення подальших доз зменшує переваги, а старі гризуни отримують користь від багатого середовища, що підвищує їхню здатність до навчання (Buchborn et al., 2014).

Спостережне дослідження 89 рекреаційних споживачів психоделічних речовин, які вживали їх мікродозами, показало, що вони самі повідомляли про покращення в низці психологічних сфер, зокрема креативності та уваги, які зберігалися протягом 6 тижнів (Polito and Stevenson, 2019). Дослідження рекреаційного мікродозування, які схильні до упередженості, але відбирають довготривалих користувачів, повідомляють про покращення концентрації та когнітивної уваги (від 14 до 61% користувачів; Anderson та ін., 2019; Hutten та ін., 2019; Lea та ін., 2020b). Однак лише одне з цих досліджень надало дані про тривалість використання, де 60,5% респондентів використовували мікродозування протягом 3 місяців або довше (Lea et al., 2020b).

Не було проведено адекватно контрольованих досліджень щодо мікродозування у пацієнтів з когнітивними порушеннями або щодо впливу на когнітивні функції та настрій після фази обережності. Однак дослідження високих доз ЛСД і псилоцибіну показали довгостроковий позитивний вплив на настрій. Дослідження 16 здорових учасників показало суб'єктивну користь від одноразового прийому 200 мкг ЛСД через 12 місяців, причому 10 учасників оцінили цей досвід як один з 10 найважливіших у своєму житті (Schmid and Liechti, 2018). У 10 пацієнтів із хворобою, що загрожувала життю, терапія ЛСД значно знизила тривожність, і цей ефект зберігався у 77,7% з них протягом 12 місяців після терапії. Дві третини респондентів також повідомили про покращення якості життя в результаті отриманого досвіду (Gasser та ін., 2015).

Подібні результати спостерігалися після прийому високих доз псилоцибіну як у пацієнтів із тривогою, пов'язаною з раком, що загрожує життю, так і з депресією та тривогою, пов'язаними з раком (n = 51 і 29 відповідно, обидва перехресні дизайни; Гріффітс та ін., 2016; Росс та ін., 2016). Обидва дослідження показали, що приблизно 60-80% учасників мали клінічно значущу відповідь, яка тривала приблизно 6 місяців. У другому дослідженні також було проведено спостереження через 4,5 роки і виявлено, що ці результати збереглися: 71-100% учасників заявили, що цей досвід був одним із найважливіших у їхньому житті (Agin-Liebes et al., 2020).

При лікуванні резистентної депресії прийом 10 мг та 25 мг псилоцибіну з інтервалом у 1 тиждень (n = 20) призвів до клінічної відповіді або ремісії у 14 учасників, яка зберігалася при оцінці через 5 тижнів. Цей ефект також зберігався під час 6-місячного спостереження, незважаючи на відсутність подальшого лікування (Carhart-Harris et al., 2018).

Ці багатообіцяючі результати частково призвели до схвалення випробувань псилоцибіну у високих дозах, спрямованих на лікування депресії на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера (Clinicaltrials.gov, 2020).

Нейробіологічні ефекти

Специфічні поліморфізми рецепторів 5HT2A-R погіршують вербальну пам'ять і розпізнавання об'єктів, а зниження концентрації рецепторів 5HT2A-R у ділянках мозку, відповідальних за ключові процеси пам'яті, пов'язане з погіршенням когнітивних функцій (Schott et al., 2011). Активація 5HT2A-R перед виконанням завдання посилює довготривале синаптичне потенціювання в гіпокампі та уможливлює реконсолідацію умовного сигналу страху в мигдалині, що підтверджує ключову роль нейропластичності (Catlow та ін., 2013; Zhang та ін., 2013). Цей ефект можна відтворити на щурах і кролях, використовуючи дуже низькі дози речовини

психоделіків, але пригнічується вищими дозами (Romano та ін., 2010; Cameron та ін., 2019). У щурів активація рецепторів 5HT2A стимулює нейрогенез і експресію нейротрофічного фактора мозку (BDNF) в неокортексі, але, схоже, одночасно пригнічує той самий процес у гіпокампі (Vaidya et al., 1997). Це може бути дозозалежним, причому вищі дози пригнічують нейрогенез вище певного порогу. Активація рецепторів 5HT2A також стимулює проліферацію і ріст дендритних шипиків у культурах нейронів щурів (Jones та ін., 2009; Yoshida та ін., 2011). У мишачій моделі, навченій умовному страху, як низькі, так і високі дози псилоцибіну призводили до повного зникнення реакції страху на слуховий стимул (Catlow et al., 2013). Цей процес відбувався швидше при низьких дозах, коли нейрогенез у гіпокампі не був порушений. У культурах нейронів кори головного мозку личинок щурів і дрозофіл ЛСД стимулює нейрогенез і синаптогенез у дозозалежний спосіб, що вказує на важливий еволюційний міжвидовий шлях цього ефекту і можливість терапевтичного використання оптимальної дози (Ly et al., 2018).

Існує також оптимальна частота прийому. Повторне введення ЛСД та/або псилоцибіну призводить до швидкого настання толерантності до психологічних ефектів, яка досягає піку лише після чотирьох послідовних щоденних доз, не може бути подолана навіть при значному збільшенні дози або переході на іншу речовину (перехресна толерантність) і повністю відновлюється після 5 днів утримання (Buchborn et al., 2016). У щурів високі дози ЛСД (0,16 мг/кг), що вводилися кожні 2 дні протягом 90 днів, призводили до симптомів гіперактивності та асоціальності (Martin et al., 2014). У вищезгаданому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у літніх людей використовували схему прийому однієї дози кожного четвертого дня (Family et al., 2020). Це може бути оптимальним, оскільки перехресна толерантність малоймовірна

вірогідні при такій частоті, і, що важливо, побічні ефекти були мінімальними і суттєво не відрізнялися від плацебо.

Нейрофізіологічні ефекти

Гамма-коливання (30-100 Гц) в нейронних мережах людини важливі для зв'язку між ділянками мозку, особливо тими, що пов'язані з увагою та пам'яттю (Jensen та ін., 2007; Verret та ін., 2012; Mably і Colgin, 2018). Ці мережі порушуються за десятиліття до появи симптомів хвороби Альцгеймера, що може бути пов'язано з дисфункцією гальмівних інтернейронів, яка призводить до порушення гамма-залежної часової структури кортикальної обробки, що забезпечує когерентне пакування сенсорної інформації (Weber and Andrade, 2010; Palop and Mucke, 2016).

Дослідження легких когнітивних порушень і хвороби Альцгеймера показують суперечливі результати щодо рівнів гамма-активності чутливих ділянок і мереж мозку (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Однак нещодавнє дослідження показало, що у пацієнтів з хворобою Альцгеймера сповільнюється гамма-частотна характеристика у відповідь на стимул, що дозволяє припустити, що збільшення потужності гамма-квантів, яке спостерігається в деяких дослідженнях у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, може бути пов'язане з підвищеним використанням ресурсів мозку для підтримання стану спокою (Basar et al., 2016). Ці ж дослідники також виявили, що, порівняно з контрольною групою, пацієнти з хворобою Альцгеймера мали підвищену зв'язність у віддаленій гамма-частоті (Basar et al., 2017). Не виключено, що це збільшення гамма-активності є початковою реакцією на пошкодження мозку, але цей процес може бути вичерпним.

У нещодавньому дослідженні збільшення частоти гамма-коливань за допомогою зовнішніх стимулів зменшило амілоїдне навантаження, можливо, завдяки підвищенню активності мікроглії, та покращило когнітивні функції

у гризунів (Laccarino та ін., 2016; Martorell та ін., 2019). Агоністи 5HT2A-R рецепторів збільшують потужність зареєстрованих гамма-коливань, що свідчить про роль 5HT2A-R рецепторів у медіації проектів на великі відстані та зменшенні вогнищевої патології Альцгеймера (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Нейровізуалізація

При хворобі Альцгеймера загальний метаболізм глюкози в мозку знижений, особливо в лобовій і скронево-потиличній ділянках (Garibotto et al., 2017; Rice and Bisdas, 2017). Одне дослідження ПЕТ-ФДГ псилоцибіну у здорових добровольців показало, що гострий прийом дози 15 мг або 20 мг збільшує загальний метаболізм глюкози в мозку приблизно на 25 відсотків, особливо в префронтальній і скронево-потиличній корі (Vollenweider та ін., 1997).

Дослідження фМРТ 2019 року показало стійкі переваги через 4 місяці після одноразового прийому 315 мкг/кг псилоцибіну в групі з 38 медитаторів (Smigielski et al., 2019). Зміни на гострих МРТ-скануваннях - зменшення зв'язку між медіальною префронтальною корою та вентральними центрами тегментальної кори - були пов'язані з позитивними змінами через 4 місяці. Дослідження МРТ 2020 року, в якому взяли участь 16 пацієнтів з депресією, які прийняли разову дозу 10 мг псилоцибіну і 25 мг через тиждень, показало посилення функціонального зв'язку між корою і стандартним обідком у тих, хто відповів на наступний день після лікування, причому ці зміни зберігалися протягом 5 тижнів після прийому (Carhart-Harris et al., 2017b). Підвищена функціональна зв'язність спостерігалася між ділянками з високою щільністю рецепторів 5HT2A, що свідчить про те, що реорганізація дисфункціональних нейронних мереж є важливим компонентом нейропластичних ефектів агоністів 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018