Samenvatting

Er zijn momenteel geen ziektemodificerende medicijnen voor de ziekte van Alzheimer (AD) of andere vormen van dementie. De renaissance van onderzoek naar psychedelische middelen in de afgelopen jaren, met name studies naar psilocybine en lyserginezuurdiethylamide (LSD), gecombineerd met anekdotische meldingen van cognitieve voordelen van microdosering, suggereren dat ze een therapeutische rol kunnen spelen bij een verscheidenheid aan psychiatrische en neurologische aandoeningen vanwege hun potentieel om neurogenese te stimuleren, neuroplastische veranderingen te induceren en neuroinflammatie te verminderen. Deze mini-review zal de wetenschappelijke basis en het huidige klinische bewijs presenteren van de rol van psychedelica bij de behandeling van dementie, met name vroege AD, met de nadruk op microdosering van de klassieke psychedelica LSD en psilocybine.

Inleiding

Wereldwijd zijn naar schatting 50 miljoen mensen gediagnosticeerd met dementie en de prevalentie onder de bevolking blijft stijgen. De ziekte van Alzheimer (AD) is verantwoordelijk voor ongeveer 50-70% van de dementiegevallen.

AD is een progressieve neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door de afzetting van extracellulaire amyloïde eiwitten en aggregaten van tau-eiwitten (tangles genoemd), die samen met hun accumulatie worden geassocieerd met verschillende pathologische processen, waaronder schade aan microtubuli, verminderd axonaal transport en, uiteindelijk, celdood. De hippocampus, een belangrijke structuur die verantwoordelijk is voor het vermogen om te leren en informatie te onthouden en de plaats van neurogenese, is bijzonder gevoelig voor AD-pathologie en is een van de vroegst aangetaste hersengebieden.

Er vindt momenteel een renaissance plaats in het onderzoek naar het gebruik van psychedelische stoffen, krachtige 5HT2A receptor (5HT2A-R) agonisten, bij psychiatrische en neurologische aandoeningen. De 5HT2A-receptor komt in hoge concentraties voor in hersengebieden die gevoelig zijn voor dementie, zoals de prefrontale cortex en de eerder genoemde hippocampus. Psychedelica induceren hersenplasticiteit en veranderen verbindingen tussen hersengebieden, en er is veel anekdotisch bewijs van cognitieve voordelen van microdosering, d.w.z. dosering die geen perceptuele veranderingen of functionele beperkingen veroorzaakt. Er zijn ook veel meldingen van grotere productiviteit na het nemen van een microdosis psilocybine en geen merkbare subjectieve of objectieve verschillen na het nemen van vijf microgram in vergelijking met placebo.

Dit mini-overzicht onderzoekt de rol van klassieke psychedelica, zoals psilocybine en lyserginezuurdiethylamide (LSD), bij de behandeling van AD, waarbij de nadruk ligt op subliminale of 'micro'-dosering. Het stimuleren van 5HT2A receptor-gemedieerde neuroplasticiteit en neurogenese in gebieden zoals de hippocampus zou theoretisch kunnen helpen bij het beschermen van deze en andere hersenstructuren, wat behandelopties voor AD zou kunnen openen.

Effecten op cognitieve functies

Een hoge dosis psilocybine vermindert de aandacht voor zowel klinische als elektrofysiologische parameters. Dit kan echter te wijten zijn aan een verhoogd bewustzijn van zintuiglijke prikkels die normaal worden weggefilterd (cos

Voor jongere volwassenen vonden de enige gecontroleerde onderzoeken naar LSD microdosering (respectievelijk n = 20 en n = 24), beide gebaseerd op een single-subject design, geen effect, positief of negatief, op de cognitieve functie bij gezonde vrijwilligers bij verschillende subdrempel doses (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Deelnemers hadden eerdere ervaring met psychedelica. De eerste studie gebruikte placebo, 6,5, 13 en 26 μg, en de tweede studie placebo, 5, 10 of 20 μg. In het tweede onderzoek was er een objectieve toename in psychomotorische alertheid (en subjectieve gevoelens van geluk en stemming), maar tegelijkertijd een paradoxale afname in concentratie en een afname in het vermogen om van aanpak te veranderen bij de hoogste microdosis (20 μg) enkele uren na inname. Deelnemers rapporteerden ook een grotere subjectieve productiviteit bij 10 microgram en geen merkbare subjectieve of objectieve verschillen bij vijf microgram in vergelijking met placebo. Het is belangrijk dat deelnemers zich ervan bewust waren dat ze de werkzame stof bij de twee hogere doses innamen en ervaring hadden met recreatief gebruik van de stof.

In 2018 werd een ongecontroleerde, open-label naturalistische studie uitgevoerd, die verhoogde cognitieve vloeiendheid, flexibiliteit en originaliteit liet zien bij 33 deelnemers na inname van verschillende microdoses psilocybine (Prochazkova et al., 2018). De resultaten moeten echter met enige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege het risico op selectiebias (de studie werd georganiseerd door de Nederlandse Psychedelische Vereniging), het ontbreken van een placebo-controlegroep, het risico op praktijkeffectbias en het ontbreken van analyse met behulp van intention to treat.

Voor oudere volwassenen toonde een recent dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek onder oudere volwassenen (n = 48) die minstens 5 jaar geen LSD hadden gebruikt, geen verschil in bijwerkingen (waaronder cognitieve stoornissen)

bij degenen die placebo namen, doses van 5, 10 of 20 μg elke 5 dagen gedurende 28 dagen (Family et al., 2020). Hoofdpijn werd vaker gemeld bij LSD-patiënten, maar het kleine aantal deelnemers en de niet-lineaire dosisrespons bemoeilijken de interpretatie van deze resultaten. Over het algemeen werd de drug goed verdragen, zonder ernstige bijwerkingen of intrekkingen.

Langdurigere effecten

In rattenmodellen verhoogt activatie van de 5HT2A-R receptor met een middendosis psilocybine (0,13 mg/kg) zowel prospectief als retrospectief leren, en de effecten zijn kleiner bij een lage dosis (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Dagelijkse toediening van verdere doses vermindert de voordelen, en oudere knaagdieren profiteren van een rijke omgeving, wat hun leervermogen vergroot (Buchborn et al., 2014).

Een observationele studie onder 89 recreatieve microdoseringsgebruikers van psychedelische stoffen liet zelfgerapporteerde verbeteringen zien op een aantal psychologische gebieden, waaronder creativiteit en aandacht, die 6 weken aanhielden (Polito en Stevenson, 2019). Onderzoeken naar recreatief microdoseren, die gevoelig zijn voor bias maar langdurige gebruikers selecteren, rapporteren verbeteringen in concentratie en cognitieve aandacht (14 tot 61% van de gebruikers; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Slechts één van deze onderzoeken rapporteerde echter gegevens over de duur van het gebruik, waarbij 60,5% van de respondenten 3 maanden of langer microdosering gebruikte (Lea et al., 2020b).

Er zijn geen afdoende gecontroleerde onderzoeken gedaan naar microdosering bij patiënten met cognitieve beperkingen of naar de effecten op de cognitieve functie en stemming na de waarschuwingsfase. Onderzoeken naar hoge doses LSD en psilocybine hebben echter voordelen op de lange termijn aangetoond voor de stemming. Een onderzoek onder 16 gezonde deelnemers toonde subjectieve voordelen van een enkele dosis van 200 μg LSD na 12 maanden, waarbij 10 deelnemers de ervaring als een van de 10 belangrijkste in hun leven bestempelden (Schmid en Liechti, 2018). Bij 10 patiënten met een levensbedreigende ziekte verminderde therapie met LSD de angst aanzienlijk, en dit effect hield aan bij 77,7% van hen gedurende 12 maanden na de therapie. Twee derde van de respondenten rapporteerde ook een verbeterde kwaliteit van leven als gevolg van de ervaring (Gasser et al., 2015).

Vergelijkbare resultaten werden waargenomen na een hoge dosis psilocybine bij zowel patiënten met levensbedreigende kanker gerelateerde angst als kanker gerelateerde depressie en angst (n = 51 en 29 respectievelijk, beide cross-over ontwerpen; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Beide onderzoeken toonden aan dat ongeveer 60-80% van de deelnemers een klinisch betekenisvolle respons had die ongeveer 6 maanden aanhield. Het tweede onderzoek voerde ook 4,5 jaar later follow-up uit en ontdekte dat deze resultaten aanhielden, waarbij 71-100% van de deelnemers verklaarde dat deze ervaring een van de belangrijkste in hun leven was (Agin-Liebes et al., 2020).

Bij de behandeling van therapieresistente depressie leidde de toediening van 10 mg en 25 mg psilocybine met een tussenpoos van 1 week (n = 20) tot een klinische respons of remissie bij 14 deelnemers, die aanhield bij evaluatie na 5 weken. Dit effect bleef ook behouden bij 6-maanden follow-up, ondanks geen verdere behandeling (Carhart-Harris et al., 2018).

Deze veelbelovende resultaten leidden deels tot de goedkeuring van een proef met psilocybine in hoge doses, specifiek gericht op depressie bij de vroege ziekte van Alzheimer (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologische effecten

Specifieke 5HT2A-R receptorpolymorfismen verminderen het verbale geheugen en de objectherkenning, en verlaagde 5HT2A-R receptorconcentraties in hersengebieden die verantwoordelijk zijn voor belangrijke geheugenprocessen worden in verband gebracht met slechtere cognitieve prestaties (Schott et al., 2011). Activering van 5HT2A-R voorafgaand aan een taak verbetert de langetermijn synaptische potentiatie in de hippocampus en maakt de herconsolidatie van angstconditionering in de amigdala mogelijk, wat een belangrijke rol voor neuroplasticiteit bevestigt (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Dit effect kan worden gereproduceerd bij ratten en konijnen met behulp van zeer lage doses van de stof

psychedelica, maar wordt geremd door hogere doses (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Bij ratten stimuleert activatie van 5HT2A-receptoren neurogenese en expressie van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in de neocortex, maar lijkt tegelijkertijd hetzelfde proces in de hippocampus te remmen (Vaidya et al., 1997). Dit kan dosisafhankelijk zijn, waarbij hogere doses de neurogenese boven een bepaalde drempel remmen. Activering van 5HT2A-receptoren stimuleert ook de proliferatie en groei van dendritische stekels in neuronale culturen van ratten (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). In een muismodel dat geconditioneerde angst aanleerde, leidden zowel lage als hoge doses psilocybine tot volledige verdwijning van de angstreactie op de auditieve stimulus (Catlow et al., 2013). Dit proces verliep sneller bij lagere doses, waarbij de neurogenese in de hippocampus niet werd verstoord. In kweken van ratten- en Drosophila larvale corticale neuronen stimuleert LSD neurogenese en synaptogenese op een dosisafhankelijke manier, wat een belangrijke evolutionaire interspecies pathway voor dit effect suggereert en de mogelijkheid dat de optimale dosis hiervoor therapeutisch gebruikt zou kunnen worden (Ly et al., 2018).

Er is ook een optimale doseringsfrequentie. Herhaalde toediening van LSD en/of psilocybine leidt tot een snel begin van tolerantie voor psychologische effecten, die al na vier opeenvolgende dagelijkse doses piekt, niet kan worden overwonnen, zelfs niet met aanzienlijke dosisverhogingen of overschakeling op een andere stof (kruistolerantie) en volledig wordt omgekeerd na 5 dagen onthouding (Buchborn e.a., 2016). Bij ratten leidden hoge doses LSD (0,16 mg/kg) die gedurende 90 dagen om de 2 dagen werden toegediend tot symptomen van hyperactiviteit en antisocialiteit (Martin et al., 2014). De eerder genoemde dubbelblinde placebogecontroleerde studie bij oudere volwassenen met een schema van één dosis om de vierde dag (Family et al., 2020). Dit kan optimaal zijn, omdat het onwaarschijnlijk is dat er kruistolerantie optreedt

waarschijnlijk bij deze frequentie en, nog belangrijker, de bijwerkingen waren minimaal en niet significant verschillend van placebo.

Neurofysiologische effecten

Menselijke gamma-schommelingen (30-100 Hz) in neuronale netwerken zijn belangrijk voor de communicatie tussen hersengebieden, vooral die gebieden die gerelateerd zijn aan aandacht en geheugen (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably en Colgin, 2018). Deze netwerken raken verstoord decennia voor het begin van de symptomen bij de ziekte van Alzheimer, wat gerelateerd kan zijn aan disfunctie van remmende interneuronen die leidt tot een verstoring van de gamma-afhankelijke temporele structuur van corticale verwerking, die coherente verpakking van sensorische informatie mogelijk maakt (Weber en Andrade, 2010; Palop en Mucke, 2016).

Onderzoeken naar milde cognitieve stoornissen en de ziekte van Alzheimer laten tegenstrijdige resultaten zien met betrekking tot gamma-activiteitsniveaus van gevoelige hersengebieden en -netwerken (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). Een recente studie vond echter dat de gammafrequentierespons vertraagt bij Alzheimerpatiënten in reactie op een stimulus, wat suggereert dat de toename in gammavermogen die in sommige studies bij Alzheimerpatiënten wordt waargenomen, te wijten kan zijn aan een verhoogd gebruik van hersenbronnen om een rusttoestand te handhaven (Basar et al., 2016). Dezelfde onderzoekers vonden ook dat Alzheimerpatiënten, vergeleken met controles, een verhoogde connectiviteit hadden in de verre gammafrequentie (Basar et al., 2017). Het is mogelijk dat deze toename in gamma-activiteit een eerste reactie is op hersenschade, maar dit proces kan uitputtend zijn.

In een recent onderzoek verminderde het verhogen van de frequentie van gamma-oscillaties met externe stimuli de amyloïdbelasting, mogelijk door verhoogde microglia-activiteit, en verbeterde de cognitieve functie

bij knaagdieren (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R receptor agonisten verhogen de kracht van opgenomen gamma oscillaties, wat een rol suggereert voor de 5HT2A-R receptor in het mediëren van lange-afstandsprojecten en het verminderen van focale Alzheimer pathologie (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neurobeeldvorming

Bij de ziekte van Alzheimer is het globale glucosemetabolisme in de hersenen verminderd, met name in de frontale en temporaal-occipitale gebieden (Garibotto et al., 2017; Rice en Bisdas, 2017). Eén PET-FDG onderzoek naar psilocybine bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat acute inname van een dosis van 15 mg of 20 mg het globale glucosemetabolisme in de hersenen met ongeveer 25 procent verhoogt, met name in de prefrontale en temporaal-occipitale cortex (Vollenweider et al., 1997).

Een fMRI-studie uit 2019 toonde aanhoudende voordelen na 4 maanden na een enkele dosis van 315 μg/kg psilocybine in een groep van 38 mediteerders (Smigielski et al., 2019). Veranderingen in acute MRI-scans - een vermindering in connectiviteit tussen de mediale prefrontale cortex en ventrale tegmentale cortexcentra - werden geassocieerd met positieve veranderingen na 4 maanden. Een fMRI-onderzoek in 2020 onder 16 depressieve patiënten die een eenmalige dosis van 10 mg psilocybine innamen en een week later 25 mg, liet verhoogde functionele connectiviteit zien tussen de cortex en de default rim bij degenen die de dag na de behandeling reageerden, waarbij deze veranderingen 5 weken na toediening aanhielden (Carhart-Harris et al., 2017b). Verhoogde functionele connectiviteit trad op tussen gebieden met een hoge 5HT2A receptordichtheid, wat suggereert dat reorganisatie van disfunctionele neuronale netwerken een belangrijke component is van de neuroplastische effecten van 5HT2A-R agonisten (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018