Streszczenie

Obecnie nie istnieją leki modyfikujące przebieg choroby w przypadku choroby Alzheimera (AD) ani innych podtypów demencji. Renesans badań nad substancjami psychodelicznymi w ostatnich latach, w szczególności badania dotyczące psilocybiny i kwasu lizergowego dietyloamidu (LSD), w połączeniu z doniesieniami anegdotycznymi o korzyściach poznawczych wynikających z mikrodawkowania, sugerują, że mogą one odgrywać terapeutyczną rolę w różnych stanach psychiatrycznych i neurologicznych ze względu na ich potencjał do stymulowania neurogenezy, wywoływania zmian neuroplastycznych i redukcji neurozapalenia. Niniejsza mini-recenzja przedstawi podstawy naukowe i obecne dowody kliniczne na temat roli psychodelików w leczeniu demencji, zwłaszcza wczesnej postaci AD, ze szczególnym uwzględnieniem mikrodawkowania klasycznych psychodelików LSD i psilocybiny.

Wprowadzenie

Szacuje się, że globalnie około 50 milionów osób ma zdiagnozowaną demencję, a częstość jej występowania w populacji nadal rośnie. Choroba Alzheimera (AD) stanowi około 50–70% przypadków demencji.

AD jest postępującym zaburzeniem neurologicznym charakteryzującym osadzaniem zewnątrzkomórkowych białek amyloidowych i agregatów białek tau (zwane splotami), które wraz z ich gromadzeniem wiążą się z różnymi procesami patologicznymi, w tym uszkodzeniem mikrotubul, zaburzeniem transportu aksonalnego i w rezultacie śmiercią komórek. Hipokamp, kluczowa struktura odpowiedzialna za zdolność uczenia się i zapamiętywania informacji oraz miejsce neurogenezy, jest szczególnie podatny na patologię AD i jest jednym z najwcześniej dotkniętych obszarów mózgu.

Obecnie obserwujemy renesans badań nad stosowaniem substancji psychodelicznych, potężnych agonistów receptora 5HT2A (5HT2A-R), w zaburzeniach psychiatrycznych i neurologicznych. Receptor 5HT2A występuje w wysokich stężeniach w obszarach mózgu podatnych na demencję, takich jak kora przedczołowa i wspomniany wcześniej hipokamp. Psychodeliki wywołują plastyczność mózgu i modyfikują połączenia między obszarami mózgu, a istnieje wiele anegdotycznych dowodów na korzyści poznawcze wynikające z mikrodawkowania, czyli dawkowania, które nie powoduje zmian percepcyjnych ani upośledzenia funkcjonowania. Istnieje również wiele doniesień o większej produktywności po przyjęciu mikrodawki psilocybiny oraz braku zauważalnych różnic subjektywnych ani obiektywnych po przyjęciu pięciu mikrogramów w porównaniu z placebo.

Niniejsza mini-recenzja będzie badać rolę klasycznych psychodelików, takich jak psilocybina i kwas lizergowy dietyloamid (LSD), w leczeniu AD, skupiając się na podprogowym lub "mikro" dawkowaniu. Stymulowanie neuroplastyczności i neurogenezy za pośrednictwem receptora 5HT2A w obszarach takich jak hipokamp teoretycznie może pomóc w ochronie tego i innych struktur mózgu, co może otworzyć możliwości leczenia AD.

Wpływ na funkcje poznawcze

Wysoka dawka psilocybiny zmniejsza uwagę zarówno do parametrów klinicznych, jak i elektrofizjologicznych. Jednakże może to wynikać z zwiększonej świadomości bodźców sensorycznych, które zwykle są filtrowane (kos

W przypadku młodszych dorosłych jedynymi kontrolowanymi badaniami mikrodawkowania LSD (n = 20 i n = 24 odpowiednio), oba oparte na projekcie w obrębie jednego podmiotu, nie wykazały żadnego wpływu, zarówno pozytywnego, jak i negatywnego, na funkcję poznawczą zdrowych ochotników przy różnych subprogowych dawkach (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Uczestnicy mieli wcześniejsze doświadczenie z psychodelikami. Pierwsze badanie wykorzystało placebo, 6,5, 13 i 26 μg, a drugie badanie placebo, 5, 10 lub 20 μg. W drugim badaniu stwierdzono obiektywne zwiększenie czujności psychomotorycznej (oraz subiektywne uczucie szczęścia i nastroju), ale jednocześnie paradoksalne zmniejszenie koncentracji i ograniczenie zdolności do zmiany podejścia na najwyższej mikrodawce (20 μg) kilka godzin po spożyciu. Uczestnicy zgłaszali również większą produktywność subiektywną przy 10 mikrogramach i brak zauważalnych różnic subjektywnych lub obiektywnych przy pięciu mikrogramach w porównaniu z placebo. Ważne jest, że uczestnicy byli świadomi, że przyjmują aktywną substancję przy dwóch wyższych dawkach i mieli doświadczenie z używaniem substancji rekreacyjnie.

W 2018 roku przeprowadzono niekontrolowane, otwarte badanie naturalistyczne, które wykazało zwiększoną płynność poznawczą, elastyczność i oryginalność wśród 33 uczestników po przyjęciu różnych mikrodawek psilocybiny (Prochazkova et al., 2018). Jednak wyniki należy interpretować z pewnym stopniem ostrożności ze względu na ryzyko uprzedzeń wyboru (badanie zostało zorganizowane przez Holenderskie Stowarzyszenie Psychodeliczne), brak grupy kontrolnej otrzymującej placebo, ryzyko uprzedzeń związanych z efektem praktyki oraz brak analizy z zastosowaniem zamiaru leczenia.

W przypadku starszych dorosłych ostatnie podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzone na starszych dorosłych (n = 48), którzy nie przyjmowali LSD przez co najmniej 5 lat, nie wykazało różnicy w liczbie niepożądanych zdarzeń (w tym upośledzenia poznawczego

u osób przyjmujących placebo, dawki 5, 10 lub 20 μg co 5 dni przez 28 dni (Family et al., 2020). Częściej zgłaszano bóle głowy u osób przyjmujących LSD, jednak niewielka liczba uczestników i nieliniowa odpowiedź na dawkę utrudniają interpretację tych wyników. Ogólnie rzecz biorąc, lek był dobrze tolerowany, nie wystąpiły poważne działania niepożądane ani rezygnacje.

Dłuższe efekty

W modelach szczurów, aktywacja receptora 5HT2A-R za pomocą średniej dawki psilocybiny (0,13 mg/kg) zwiększa zarówno perspektywiczną, jak i retrospektywną naukę, a efekty są mniejsze przy niskiej dawce (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Codzienne podawanie kolejnych dawek zmniejsza korzyści, a starsze gryzonie korzystają z bogatego środowiska, co zwiększa ich zdolności uczenia się (Buchborn et al., 2014).

Badanie obserwacyjne 89 rekreasjonalnych użytkowników mikrodawkowania substancji psychodelicznych wykazało samoraportowane poprawy w wielu obszarach psychologicznych, w tym kreatywności i uwagi, utrzymujące się przez 6 tygodni (Polito i Stevenson, 2019). Badania mikrodawkowania rekreasjonalnego, które są podatne na uprzedzenia, ale wybierają użytkowników długoterminowych, zgłaszają poprawę koncentracji i uwagi poznawczej (od 14 do 61% użytkowników; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Jednak tylko jedno z tych badań podało dane dotyczące długości stosowania, gdzie 60,5% respondentów stosowało mikrodawkowanie przez 3 miesiące lub dłużej (Lea et al., 2020b).

Nie przeprowadzono żadnych odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących mikrodawkowania u osób z upośledzeniem poznawczym ani wpływu na funkcje poznawcze i nastrój poza fazą ostrożności. Jednak badania dotyczące wysokich dawek LSD i psilocybiny wykazały długoterminowe korzyści dla nastroju. Badanie 16 zdrowych uczestników wykazało subiektywne korzyści z pojedynczej dawki 200 μg LSD po 12 miesiącach, przy czym 10 uczestników uznało to doświadczenie za jedno z 10 najważniejszych w ich życiu (Schmid i Liechti, 2018). U 10 pacjentów z chorobą zagrażającą życiu terapia przy użyciu LSD znacząco zmniejszyła lęk, a efekt ten utrzymywał się u 77,7% z nich przez 12 miesięcy po terapii. Dwie trzecie respondentów również zgłosiło poprawę jakości życia dzięki temu doświadczeniu (Gasser et al., 2015).

Podobne rezultaty zaobserwowano po podaniu wysokiej dawki psilocybiny zarówno u pacjentów z lękiem związanym z nowotworem zagrażającym życiu, jak i depresją i lękiem związanymi z nowotworem (n = 51 i 29 odpowiednio, oba projekty z krzyżowym schematem; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Obie badania wykazały, że około 60–80% uczestników miało klinicznie istotną odpowiedź, która utrzymywała się około 6 miesięcy. Drugie badanie prowadzono także obserwację 4,5 roku później i stwierdzono, że wyniki te utrzymywały się, przy czym 71–100% uczestników stwierdziło, że to doświadczenie było jednym z najważniejszych w ich życiu (Agin-Liebes et al., 2020).

W leczeniu opornej na leczenie depresji podanie 10 mg i 25 mg psilocybiny w odstępie 1 tygodnia (n = 20) prowadziło do klinicznej odpowiedzi lub remisji u 14 uczestników, utrzymującej się w ocenie po 5 tygodniach. Ten efekt utrzymywał się również przez 6 miesięcy obserwacji, mimo braku dalszego leczenia (Carhart-Harris et al., 2018).

Obiecujące wyniki te doprowadziły częściowo do zatwierdzenia próby wysokiej dawki psilocybiny, skierowanej konkretnie na depresję w wczesnym stadium choroby Alzheimera (Clinicaltrials.gov, 2020).

Efekty neurobiologiczne

Określone polimorfizmy receptora 5HT2A-R zaburzają pamięć werbalną i rozpoznawanie obiektów, a zmniejszone stężenie receptorów 5HT2A-R w obszarach mózgu odpowiedzialnych za kluczowe procesy pamięciowe wiąże się z gorszą wydajnością poznawczą (Schott et al., 2011). Aktywacja 5HT2A-R przed zadaniem wzmacnia długotrwałą potencjację synaptyczną w hipokampie i umożliwia rekonsolidację warunkowania strachu w amigdali, co potwierdza kluczową rolę neuroplastyczności (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Ten efekt może być reprodukowany u szczurów i królików za pomocą bardzo niskich dawek substancji

psychodelicznych, ale zostaje zahamowany przez wyższe dawki (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). U szczurów aktywacja receptorów 5HT2A stymuluje neurogenezę i ekspresję czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) w korze nowej, ale wydaje się jednocześnie hamować ten sam proces w hipokampie (Vaidya et al., 1997). Może to zależeć od dawki, przy czym wyższe dawki hamują neurogenezę powyżej pewnego progu. Aktywacja receptorów 5HT2A stymuluje także proliferację i wzrost kręgów dendrytycznych w hodowlach neuronów szczurzych (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). W modelu mysim nauczonym warunkowego strachu zarówno niska, jak i wysoka dawka psilocybiny prowadziły do całkowitego zaniku reakcji strachu na bodziec dźwiękowy (Catlow et al., 2013). Ten proces przebiegał szybciej przy niższych dawkach, gdzie neurogeneza w hipokampie nie była upośledzona. W hodowlach neuronów korowych szczura i larw drosophili LSD stymuluje neurogenezę i synaptogenezę w sposób zależny od dawki, co sugeruje ważną ewolucyjną ścieżkę międzygatunkową dla tego efektu i możliwość terapeutycznego zastosowania optymalnej dawki w tym celu (Ly et al., 2018).

Istnieje również optymalna częstotliwość podawania dawek. Powtarzane podawanie LSD i/lub psilocybiny prowadzi do szybkiego wystąpienia tolerancji na efekty psychiczne, która osiąga szczyt po zaledwie czterech kolejnych codziennych dawkach, nie może być przezwyciężona nawet przy znacznym zwiększeniu dawki ani przejściu na inną substancję (tolerancja krzyżowa) i jest całkowicie odwracana po 5 dniach abstynencji (Buchborn et al., 2016). U szczurów wysokie dawki LSD (0,16 mg/kg) podawane co 2 dni przez 90 dni prowadziły do objawów hiperaktywności i aspołeczności (Martin et al., 2014). Wymienione wcześniej podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo przeprowadzone na starszych dorosłych z użyciem harmonogramu podawania jednej dawki co czwarty dzień (Family et al., 2020). Może to być optymalne, ponieważ tolerancja krzyżowa jest mało prawdopod

prawdopodobna przy tej częstotliwości, a co ważne, skutki uboczne były minimalne i nie różniły się istotnie od placebo.

Efekty neurofizjologiczne

Ludzkie oscylacje gamma (30–100 Hz) w sieciach neuronalnych są istotne dla komunikacji między obszarami mózgu, zwłaszcza tych związanych z uwagą i pamięcią (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably and Colgin, 2018). Te sieci stają się zaburzone dziesięciolecia przed pojawieniem się objawów w chorobie Alzheimera, co może być związane z dysfunkcją hamujących interneuronów prowadzących do zakłócenia gamma-zależnej struktury czasowej przetwarzania korowego, co umożliwia spójne pakowanie informacji sensorycznych (Weber and Andrade, 2010; Palop and Mucke, 2016).

Badania nad łagodnym upośledzeniem poznawczym i chorobą Alzheimera wykazują sprzeczne wyniki dotyczące poziomów aktywności gamma wrażliwych obszarów mózgu i sieci (König et al., 2005; Van Deursen et al., 2008; Basar et al., 2017; Wang et al., 2017). Jednak niedawne badanie wykazało, że odpowiedź częstotliwości gamma spowalnia się u pacjentów z chorobą Alzheimera w odpowiedzi na bodziec, co sugeruje, że wzrost mocy gamma obserwowany w niektórych badaniach u pacjentów z chorobą Alzheimera może wynikać z większego wykorzystania zasobów mózgu w celu utrzymania stanu spoczynku (Basar et al., 2016). Ci sami badacze stwierdzili również, że w porównaniu z grupą kontrolną pacjenci z chorobą Alzheimera mieli zwiększoną łączność w zakresie odległej częstotliwości gamma (Basar et al., 2017). Możliwe, że ten wzrost aktywności gamma jest początkową odpowiedzią na uszkodzenie mózgu, ale proces ten może być wyczerpywalny.

W niedawnych badaniach zwiększanie częstotliwości oscylacji gamma za pomocą zewnętrznych bodźców zmniejszał obciążenie amyloidem, prawdopodobnie poprzez zwiększoną aktywność mikrogleju, oraz poprawiał funkcję poznawczą

u gryzoni (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Agoniści receptora 5HT2A-R zwiększają moc zarejestrowanych oscylacji gamma, co sugeruje rolę receptora 5HT2A-R w mediowaniu projektów długodystansowych oraz redukcję ogniskowej patologii Alzheimera (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroobrazowanie

W chorobie Alzheimera dochodzi do zmniejszenia globalnego metabolizmu glukozy w mózgu, szczególnie w obszarach czołowych i skroniowo-potylicznych (Garibotto et al., 2017; Rice and Bisdas, 2017). Jedno badanie PET-FDG psilocybiny, przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, wykazało, że ostre spożycie dawki 15 mg lub 20 mg zwiększa globalny metabolizm glukozy w mózgu o około 25%, zwłaszcza w korze przedczołowej i skroniowo-potylicznej (Vollenweider et al., 1997).

Badanie fMRI z 2019 roku wykazało trwałe korzyści po 4 miesiącach po jednorazowej dawce 315 μg/kg psilocybiny u grupy 38 medytujących osób (Smigielski et al., 2019). Zmiany ostrych skanów MRI - zmniejszenie łączności między ośrodkami medialnego kory przedczołowego a obręczą brzuszną - były związane z pozytywnymi zmianami po 4 miesiącach. Badanie fMRI z 2020 roku obejmujące 16 pacjentów z depresją, którzy przyjęli jednorazową dawkę 10 mg psilocybiny i 25 mg tydzień później, wykazało zwiększoną łączność funkcyjną między kory mózgu a obręczą domyślną u osób, które zareagowały na leczenie dzień po zakończeniu terapii, przy czym zmiany te utrzymywały się przez 5 tygodni po podaniu (Carhart-Harris et al., 2017b). Zwiększona łączność funkcyjna występowała między obszarami o wysokiej gęstości receptorów 5HT2A, co sugeruje, że reorganizacja dysfunkcyjnych sieci neuronalnych jest ważnym składnikiem efektów neuroplastycznych agonistów 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018