Zhrnutie

V súčasnosti neexistujú lieky na modifikáciu Alzheimerovej choroby (AD) ani iných podtypov demencie. Renesancia výskumu psychedelických látok v posledných rokoch, najmä štúdie psilocybínu a dietylamidu kyseliny lysergovej (LSD), v kombinácii s neoficiálnymi správami o kognitívnych prínosoch mikrodávok naznačujú, že môžu mať terapeutickú úlohu pri rôznych psychiatrických a neurologických stavoch vďaka svojmu potenciálu stimulovať neurogenézu, indukovať neuroplastické zmeny a znižovať neurozápal. Tento miniprehľad predstaví vedecký základ a súčasné klinické dôkazy o úlohe psychedelík pri liečbe demencie, najmä včasnej Alzheimerovej choroby, so zameraním na mikrodávkovanie klasických psychedelík LSD a psilocybínu.

Úvod

Odhaduje sa, že na celom svete trpí demenciou približne 50 miliónov ľudí a jej výskyt v populácii neustále narastá. Alzheimerova choroba (AD) predstavuje približne 50 - 70 % prípadov demencie.

Alzheimerova choroba je progresívne neurologické ochorenie charakterizované ukladaním extracelulárnych amyloidných proteínov a agregátov tau proteínov (tzv. tangles), ktoré sú spolu s ich akumuláciou spojené s rôznymi patologickými procesmi vrátane poškodenia mikrotubulov, poruchy axonálneho transportu a nakoniec smrti buniek. Hipokampus, kľúčová štruktúra zodpovedná za schopnosť učiť sa a zapamätať si informácie a miesto neurogenézy, je obzvlášť náchylný na patológiu AD a je jednou z najskôr postihnutých oblastí mozgu.

V súčasnosti prebieha renesancia výskumu používania psychedelických látok, silných agonistov 5HT2A receptorov (5HT2A-R), pri psychiatrických a neurologických poruchách. Receptor 5HT2A sa nachádza vo vysokých koncentráciách v oblastiach mozgu náchylných na demenciu, ako je prefrontálna kôra a už spomínaný hipokampus. Psychedeliká vyvolávajú plasticitu mozgu a modifikujú prepojenia medzi oblasťami mozgu a existuje množstvo neoficiálnych dôkazov o kognitívnych prínosoch mikrodávkovania, t. j. dávkovania, ktoré nespôsobuje zmeny vnímania alebo funkčné poruchy. Existuje aj mnoho správ o vyššej produktivite po užití mikrodávky psilocybínu a o žiadnych výrazných subjektívnych alebo objektívnych rozdieloch po užití piatich mikrogramov v porovnaní s placebom.

V tejto miniprehliadke sa bude skúmať úloha klasických psychedelík, ako sú psilocybín a dietylamid kyseliny lysergovej (LSD), pri liečbe Alzheimerovej choroby so zameraním na podprahové alebo "mikro" dávkovanie. Stimulácia neuroplasticity a neurogenézy sprostredkovanej receptormi 5HT2A v oblastiach, ako je hipokampus, by teoreticky mohla pomôcť chrániť tieto a iné mozgové štruktúry, čo by mohlo otvoriť možnosti liečby Alzheimerovej choroby.

Účinky na kognitívne funkcie

Vysoká dávka psilocybínu znižuje pozornosť na klinické aj elektrofyziologické parametre. Môže to však byť spôsobené zvýšeným uvedomovaním si zmyslových podnetov, ktoré sú za normálnych okolností odfiltrované (cos

V prípade mladších dospelých jediné kontrolované štúdie mikrodávkovania LSD (n = 20, resp. n = 24), obe založené na dizajne s jedným subjektom, nezistili žiadny pozitívny ani negatívny účinok na kognitívne funkcie u zdravých dobrovoľníkov pri rôznych podprahových dávkach (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Účastníci mali predchádzajúce skúsenosti s psychedelíkmi. V prvej štúdii sa použilo placebo, 6,5, 13 a 26 μg a v druhej štúdii placebo, 5, 10 alebo 20 μg. V druhej štúdii došlo k objektívnemu zvýšeniu psychomotorickej bdelosti (a subjektívnemu pocitu šťastia a nálady), ale zároveň k paradoxnému zníženiu koncentrácie a zníženiu schopnosti zmeniť prístup pri najvyššej mikrodávke (20 μg) niekoľko hodín po požití. Účastníci tiež uvádzali väčšiu subjektívnu produktivitu pri 10 mikrogramoch a žiadne výrazné subjektívne ani objektívne rozdiely pri piatich mikrogramoch v porovnaní s placebom. Je dôležité, že účastníci si boli vedomí, že užívajú účinnú látku v dvoch vyšších dávkach, a mali skúsenosti s rekreačným užívaním látky.

V roku 2018 sa uskutočnila nekontrolovaná, otvorená naturalistická štúdia, ktorá preukázala zvýšenú kognitívnu plynulosť, flexibilitu a originalitu u 33 účastníkov po užití rôznych mikrodávok psilocybínu (Procházková a kol., 2018). Výsledky by sa však mali interpretovať s určitou opatrnosťou vzhľadom na riziko skreslenia výberu (štúdiu organizovala Holandská psychedelická asociácia), absenciu kontrolnej skupiny s placebom, riziko skreslenia praktického efektu a absenciu analýzy s použitím zámeru liečiť.

U starších dospelých sa v nedávnej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii na starších dospelých (n = 48), ktorí neužívali LSD najmenej 5 rokov, nepreukázal žiadny rozdiel v nežiaducich udalostiach (vrátane kognitívnych porúch

u pacientov užívajúcich placebo dávky 5, 10 alebo 20 μg každých 5 dní počas 28 dní (Family et al., 2020). Bolesti hlavy boli častejšie hlásené u osôb užívajúcich LSD, ale malý počet účastníkov a nelineárna odozva na dávku sťažujú interpretáciu týchto výsledkov. Celkovo bola droga dobre tolerovaná, bez závažných vedľajších účinkov alebo vysadenia.

Dlhodobejšie účinky

Na potkaních modeloch aktivácia receptora 5HT2A-R strednou dávkou psilocybínu (0,13 mg/kg) zvyšuje prospektívne aj retrospektívne učenie a účinky sú menšie pri nízkej dávke (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Každodenné podávanie ďalších dávok znižuje prínos a staršie hlodavce profitujú z bohatého prostredia, ktoré zvyšuje ich schopnosť učiť sa (Buchborn a kol., 2014).

Pozorovacia štúdia 89 rekreačných užívateľov mikrodávok psychedelických látok ukázala zlepšenie, ktoré si sami uvádzali, vo viacerých psychologických oblastiach vrátane kreativity a pozornosti, ktoré pretrvávalo počas 6 týždňov (Polito a Stevenson, 2019). Štúdie rekreačného mikrodávkovania, ktoré sú náchylné na skreslenie, ale vyberajú dlhodobých užívateľov, uvádzajú zlepšenie koncentrácie a kognitívnej pozornosti (14 až 61 % užívateľov; Anderson a kol., 2019; Hutten a kol., 2019; Lea a kol., 2020b). Len jedna z týchto štúdií však uviedla údaje o dĺžke užívania, kde 60,5 % respondentov používalo mikrodávky 3 mesiace alebo dlhšie (Lea et al., 2020b).

Neuskutočnili sa žiadne primerane kontrolované štúdie mikrodávkovania u pacientov s poruchou kognitívnych funkcií alebo účinkov na kognitívne funkcie a náladu po fáze opatrnosti. Štúdie vysokých dávok LSD a psilocybínu však preukázali dlhodobý prínos pre náladu. Štúdia na 16 zdravých účastníkoch preukázala subjektívny prínos jednorazovej dávky 200 μg LSD po 12 mesiacoch, pričom 10 účastníkov označilo tento zážitok za jeden z 10 najdôležitejších v ich živote (Schmid a Liechti, 2018). U 10 pacientov so život ohrozujúcim ochorením terapia LSD významne znížila úzkosť a tento účinok pretrvával u 77,7 % z nich 12 mesiacov po terapii. Dve tretiny respondentov tiež uviedli, že v dôsledku tejto skúsenosti sa zlepšila kvalita života (Gasser a kol., 2015).

Podobné výsledky boli pozorované po podaní vysokých dávok psilocybínu u pacientov s úzkostnými stavmi súvisiacimi s rakovinou, ktoré ohrozujú ich život, ako aj s depresiou a úzkosťou súvisiacou s rakovinou (n = 51, resp. 29, v oboch prípadoch išlo o skrížený dizajn; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Obe štúdie ukázali, že približne 60 - 80 % účastníkov malo klinicky významnú odpoveď, ktorá trvala približne 6 mesiacov. V druhej štúdii sa uskutočnilo aj sledovanie po 4,5 rokoch a zistilo sa, že tieto výsledky pretrvávajú, pričom 71 - 100 % účastníkov uviedlo, že táto skúsenosť bola jednou z najdôležitejších v ich živote (Agin-Liebes et al., 2020).

Pri liečbe depresie rezistentnej na liečbu viedlo podávanie 10 mg a 25 mg psilocybínu s odstupom 1 týždňa (n = 20) u 14 účastníkov ku klinickej odpovedi alebo remisii, ktorá sa udržala pri hodnotení po 5 týždňoch. Tento účinok sa udržal aj pri 6-mesačnom sledovaní, a to napriek tomu, že sa už neliečil (Carhart-Harris et al., 2018).

Tieto sľubné výsledky čiastočne viedli k schváleniu skúšky vysokých dávok psilocybínu, zameranej najmä na depresiu v ranom štádiu Alzheimerovej choroby (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologické účinky

Špecifické polymorfizmy receptorov 5HT2A-R zhoršujú verbálnu pamäť a rozpoznávanie objektov a znížená koncentrácia receptorov 5HT2A-R v oblastiach mozgu zodpovedných za kľúčové pamäťové procesy sa spája s horším kognitívnym výkonom (Schott a kol., 2011). Aktivácia 5HT2A-R pred úlohou zvyšuje dlhodobú synaptickú potenciáciu v hipokampe a umožňuje rekonsolidáciu podmieneného strachu v amigdale, čo potvrdzuje kľúčovú úlohu neuroplasticity (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Tento účinok možno reprodukovať u potkanov a králikov použitím veľmi nízkych dávok látky

psychedelik, ale je inhibovaná vyššími dávkami (Romano a kol., 2010; Cameron a kol., 2019). U potkanov aktivácia receptorov 5HT2A stimuluje neurogenézu a expresiu neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF) v neokortexe, ale zdá sa, že súčasne inhibuje rovnaký proces v hipokampe (Vaidya a kol., 1997). Môže to byť závislé od dávky, pričom vyššie dávky inhibujú neurogenézu nad určitým prahom. Aktivácia 5HT2A receptorov tiež stimuluje proliferáciu a rast dendritických tŕňov v neuronálnych kultúrach potkanov (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). Na modeli myší, ktoré sa učili podmienenému strachu, viedli nízke aj vysoké dávky psilocybínu k úplnému vymiznutiu reakcie strachu na sluchový podnet (Catlow a kol., 2013). Tento proces bol rýchlejší pri nižších dávkach, pri ktorých nebola narušená neurogenéza v hipokampe. V kultúrach kortikálnych neurónov potkanov a larválnych neurónov drozofily LSD stimuluje neurogenézu a synaptogenézu v závislosti od dávky, čo naznačuje dôležitú evolučnú medzidruhovú cestu tohto účinku a možnosť, že optimálna dávka by sa mohla na tento účel terapeuticky využiť (Ly et al., 2018).

Existuje aj optimálna frekvencia dávok. Opakované podávanie LSD a/alebo psilocybínu vedie k rýchlemu nástupu tolerancie na psychické účinky, ktorá vrcholí už po štyroch po sebe nasledujúcich denných dávkach, nedá sa prekonať ani výrazným zvýšením dávky alebo prechodom na inú látku (skrížená tolerancia) a úplne sa zruší po 5 dňoch abstinencie (Buchborn et al., 2016). U potkanov viedli vysoké dávky LSD (0,16 mg/kg) podávané každé 2 dni počas 90 dní k príznakom hyperaktivity a asociálnosti (Martin a kol., 2014). Spomínaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia u starších dospelých s použitím schémy jednej dávky každý štvrtý deň (Family et al., 2020). To môže byť optimálne, keďže je nepravdepodobné, že by došlo k skríženej tolerancii

pri tejto frekvencii a, čo je dôležité, vedľajšie účinky boli minimálne a významne sa nelíšili od placeba.

Neurofyziologické účinky

Ľudské gama oscilácie (30-100 Hz) v neuronálnych sieťach sú dôležité pre komunikáciu medzi oblasťami mozgu, najmä tými, ktoré súvisia s pozornosťou a pamäťou (Jensen a kol., 2007; Verret a kol., 2012; Mably a Colgin, 2018). Tieto siete sa narušujú desiatky rokov pred nástupom príznakov pri Alzheimerovej chorobe, čo môže súvisieť s dysfunkciou inhibičných interneurónov, ktorá vedie k narušeniu časovej štruktúry kortikálneho spracovania závislej od gama, ktorá umožňuje koherentné balenie zmyslových informácií (Weber a Andrade, 2010; Palop a Mucke, 2016).

Štúdie o miernej kognitívnej poruche a Alzheimerovej chorobe ukazujú protichodné výsledky týkajúce sa úrovne gama aktivity citlivých oblastí a sietí mozgu (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). V nedávnej štúdii sa však zistilo, že frekvenčná odozva gama sa u pacientov s Alzheimerovou chorobou v reakcii na podnet spomaľuje, čo naznačuje, že zvýšenie výkonu gama pozorované v niektorých štúdiách u pacientov s Alzheimerovou chorobou môže byť spôsobené zvýšeným využívaním mozgových zdrojov na udržanie pokojového stavu (Basar et al., 2016). Tí istí výskumníci tiež zistili, že v porovnaní s kontrolami mali pacienti s Alzheimerovou chorobou zvýšenú konektivitu vo vzdialenej gama frekvencii (Basar a kol., 2017). Je možné, že toto zvýšenie gama aktivity je počiatočnou reakciou na poškodenie mozgu, ale tento proces môže byť vyčerpávajúci.

V nedávnej štúdii sa zistilo, že zvýšenie frekvencie gama oscilácií pomocou vonkajších podnetov znížilo záťaž amyloidom, pravdepodobne prostredníctvom zvýšenej aktivity mikroglie, a zlepšilo kognitívne funkcie

u hlodavcov (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). Agonisti receptora 5HT2A-R zvyšujú silu zaznamenaných gama oscilácií, čo naznačuje úlohu receptora 5HT2A-R pri sprostredkovaní projektov na dlhé vzdialenosti a znižovaní fokálnej patológie Alzheimerovej choroby (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neurozobrazovanie

Pri Alzheimerovej chorobe je globálny metabolizmus glukózy v mozgu znížený, najmä vo frontálnych a temporálno-okcipitálnych oblastiach (Garibotto a kol., 2017; Rice a Bisdas, 2017). Jedna PET-FDG štúdia psilocybínu u zdravých dobrovoľníkov ukázala, že akútne požitie 15 mg alebo 20 mg dávky zvyšuje globálny metabolizmus glukózy v mozgu približne o 25 %, najmä v prefrontálnej a temporálno-okcipitálnej kôre (Vollenweider a kol., 1997).

Štúdia fMRI z roku 2019 ukázala pretrvávajúce výhody po 4 mesiacoch od jednorazovej dávky 315 μg/kg psilocybínu v skupine 38 meditujúcich (Smigielski a kol., 2019). Zmeny v akútnych MRI skenoch - zníženie konektivity medzi mediálnou prefrontálnou kôrou a centrami ventrálnej tegmentálnej kôry - boli spojené s pozitívnymi zmenami po 4 mesiacoch. Štúdia fMRI z roku 2020 na 16 pacientoch s depresiou, ktorí užili jednorazovú dávku 10 mg psilocybínu a 25 mg o týždeň neskôr, ukázala zvýšenú funkčnú konektivitu medzi mozgovou kôrou a predvoleným okrajom u tých, ktorí reagovali deň po liečbe, pričom tieto zmeny pretrvávali 5 týždňov po podaní (Carhart-Harris a kol., 2017b). Zvýšená funkčná konektivita sa vyskytla medzi oblasťami s vysokou hustotou 5HT2A receptorov, čo naznačuje, že reorganizácia dysfunkčných neurónových sietí je dôležitou zložkou neuroplastických účinkov agonistov 5HT2A-R (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018