Sammanfattning

Det finns för närvarande inga sjukdomsmodifierande läkemedel för Alzheimers sjukdom (AD) eller andra subtyper av demens. De senaste årens renässans för forskning om psykedeliska substanser, särskilt studier om psilocybin och lysergsyradietylamid (LSD), i kombination med anekdotiska rapporter om kognitiva fördelar med mikrodosering, tyder på att de kan ha en terapeutisk roll vid en rad psykiatriska och neurologiska tillstånd på grund av deras potential att stimulera neurogenes, inducera neuroplastiska förändringar och minska neuroinflammation. I denna minigenomgång presenteras den vetenskapliga grunden och aktuella kliniska bevis för psykedelikernas roll vid behandling av demens, särskilt tidig Alzheimers sjukdom, med fokus på mikrodosering av de klassiska psykedelikerna LSD och psilocybin.

Inledning

Globalt sett har uppskattningsvis 50 miljoner människor en demensdiagnos och prevalensen i befolkningen fortsätter att öka. Alzheimers sjukdom (AD) står för cirka 50-70% av demensfallen.

Alzheimers sjukdom är en progressiv neurologisk sjukdom som kännetecknas av avlagringar av extracellulära amyloidproteiner och aggregat av tau-proteiner (så kallade tangles), som tillsammans med deras ackumulering förknippas med olika patologiska processer, inklusive skador på mikrotubuli, försämrad axonal transport och i slutändan celldöd. Hippocampus, en nyckelstruktur som ansvarar för förmågan att lära sig och komma ihåg information och platsen för neurogenes, är särskilt känslig för AD-patologi och är ett av de tidigast drabbade hjärnområdena.

Det pågår för närvarande en renässans för forskning om användningen av psykedeliska substanser, kraftfulla 5HT2A-receptor (5HT2A-R)-agonister, vid psykiatriska och neurologiska sjukdomar. 5HT2A-receptorn finns i höga koncentrationer i områden av hjärnan som är benägna att drabbas av demens, t.ex. prefrontala cortex och den tidigare nämnda hippocampus. Psykedelika inducerar hjärnplasticitet och modifierar kopplingar mellan hjärnområden, och det finns gott om anekdotiska bevis för kognitiva fördelar med mikrodosering, dvs. dosering som inte orsakar perceptuella förändringar eller funktionsnedsättning. Det finns också många rapporter om ökad produktivitet efter intag av en mikrodos psilocybin och inga märkbara subjektiva eller objektiva skillnader efter intag av fem mikrogram jämfört med placebo.

I denna minigenomgång undersöks vilken roll klassiska psykedeliska medel, såsom psilocybin och lysergsyradietylamid (LSD), spelar vid behandling av Alzheimers sjukdom, med fokus på subliminal dosering eller "mikrodosering". Stimulering av 5HT2A-receptormedierad neuroplasticitet och neurogenes i områden som hippocampus skulle teoretiskt kunna bidra till att skydda denna och andra hjärnstrukturer, vilket skulle kunna öppna upp för behandlingsalternativ för Alzheimers sjukdom.

Effekter på kognitiva funktioner

En hög dos psilocybin minskar uppmärksamheten på både kliniska och elektrofysiologiska parametrar. Detta kan dock bero på ökad medvetenhet om sensoriska stimuli som normalt filtreras bort (cos

För yngre vuxna fann de enda kontrollerade studierna av LSD-mikrodosering (n = 20 respektive n = 24), båda baserade på en enkel subjektdesign, ingen effekt, varken positiv eller negativ, på kognitiv funktion hos friska frivilliga vid olika subtröskeldoser (Bershad et al., 2019; Hutten et al., 2020). Deltagarna hade tidigare erfarenhet av psykedelika. I den första studien användes placebo, 6,5, 13 och 26 μg, och i den andra studien placebo, 5, 10 eller 20 μg. I den andra studien noterades en objektiv ökning av den psykomotoriska vakenheten (och subjektiva känslor av lycka och humör), men samtidigt en paradoxal minskning av koncentrationen och en minskning av förmågan att ändra strategi vid den högsta mikrodosen (20 μg) några timmar efter intag. Deltagarna rapporterade också större subjektiv produktivitet vid 10 mikrogram och inga märkbara subjektiva eller objektiva skillnader vid fem mikrogram jämfört med placebo. Det är viktigt att deltagarna var medvetna om att de tog den aktiva substansen vid de två högre doserna och hade erfarenhet av att använda substansen rekreationsmässigt.

Under 2018 genomfördes en okontrollerad, öppen naturalistisk studie som visade på ökat kognitivt flyt, flexibilitet och originalitet hos 33 deltagare efter intag av olika mikrodoser psilocybin (Prochazkova et al., 2018). Resultaten bör dock tolkas med viss försiktighet på grund av risken för urvalsbias (studien organiserades av Dutch Psychedelic Association), avsaknaden av en placebokontrollgrupp, risken för praxis-effektbias och avsaknaden av analys med intention to treat.

För äldre vuxna visade en nyligen genomförd dubbelblind, placebokontrollerad studie av äldre vuxna (n = 48) som inte hade tagit LSD på minst 5 år ingen skillnad i biverkningar (inklusive kognitiv försämring)

hos dem som tog placebo, doser på 5, 10 eller 20 μg var 5:e dag i 28 dagar (Family et al., 2020). Huvudvärk rapporterades oftare hos dem som tog LSD, men det lilla antalet deltagare och den icke-linjära dosresponsen gör det svårt att tolka dessa resultat. På det hela taget tolererades läkemedlet väl, utan några allvarliga biverkningar eller uttag.

Längre varaktiga effekter

I råttmodeller ökar aktivering av 5HT2A-R-receptorn med en mellandos psilocybin (0,13 mg/kg) både prospektiv och retrospektiv inlärning, och effekterna är mindre vid en låg dos (0,06 mg/kg; Buchborn et al., 2014; Cini et al., 2019). Daglig administrering av ytterligare doser minskar fördelarna, och äldre gnagare drar nytta av en rik miljö, vilket förbättrar deras inlärningsförmåga (Buchborn et al., 2014).

En observationsstudie av 89 fritidsanvändare av mikrodosering av psykedeliska ämnen visade självrapporterade förbättringar inom ett antal psykologiska områden, inklusive kreativitet och uppmärksamhet, som höll i sig under 6 veckor (Polito och Stevenson, 2019). Studier av mikrodosering på fritiden, som är benägna att vara partiska men väljer långsiktiga användare, rapporterar förbättringar i koncentration och kognitiv uppmärksamhet (14 till 61% av användarna; Anderson et al., 2019; Hutten et al., 2019; Lea et al., 2020b). Endast en av dessa studier rapporterade dock uppgifter om användningstid, där 60,5 % av respondenterna använde mikrodosering i 3 månader eller längre (Lea et al., 2020b).

Inga adekvat kontrollerade studier har utförts på mikrodosering hos patienter med kognitiva nedsättningar eller på effekterna på kognitiv funktion och sinnesstämning bortom försiktighetsfasen. Studier av höga doser av LSD och psilocybin har dock visat långsiktiga fördelar för sinnesstämningen. En studie med 16 friska deltagare visade subjektiva fördelar med en engångsdos på 200 μg LSD efter 12 månader, där 10 deltagare rankade upplevelsen som en av de 10 viktigaste i deras liv (Schmid och Liechti, 2018). Hos 10 patienter med en livshotande sjukdom minskade terapi med LSD signifikant ångest, och denna effekt kvarstod hos 77,7% av dem i 12 månader efter terapin. Två tredjedelar av respondenterna rapporterade också en förbättrad livskvalitet som ett resultat av upplevelsen (Gasser et al., 2015).

Liknande resultat observerades efter högdos psilocybin hos både patienter med livshotande cancerrelaterad ångest och cancerrelaterad depression och ångest (n = 51 respektive 29, båda crossover-design; Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Båda studierna visade att cirka 60-80% av deltagarna hade en kliniskt meningsfull respons som varade i cirka 6 månader. Den andra studien genomförde också en uppföljning 4,5 år senare och fann att dessa resultat kvarstod, med 71-100% av deltagarna som uppgav att denna upplevelse var en av de viktigaste i deras liv (Agin-Liebes et al., 2020).

Vid behandling av behandlingsresistent depression ledde administrering av 10 mg och 25 mg psilocybin med 1 veckas mellanrum (n = 20) till ett kliniskt svar eller remission hos 14 deltagare, som kvarstod vid bedömningen efter 5 veckor. Denna effekt bibehölls också vid 6-månadersuppföljningen, trots att ingen ytterligare behandling gavs (Carhart-Harris et al., 2018).

Dessa lovande resultat ledde delvis till godkännandet av en högdosstudie med psilocybin, särskilt inriktad på depression vid tidig Alzheimers sjukdom (Clinicaltrials.gov, 2020).

Neurobiologiska effekter

Specifika polymorfismer för 5HT2A-R-receptorer försämrar verbalt minne och objektigenkänning, och minskade koncentrationer av 5HT2A-R-receptorer i hjärnområden som ansvarar för viktiga minnesprocesser är förknippade med sämre kognitiv prestanda (Schott et al., 2011). Aktivering av 5HT2A-R före en uppgift förbättrar långsiktig synaptisk potentiering i hippocampus och möjliggör återkonsolidering av rädslobetingning i amigdala, vilket bekräftar en nyckelroll för neuroplasticitet (Catlow et al., 2013; Zhang et al., 2013). Denna effekt kan reproduceras hos råttor och kaniner med mycket låga doser av substansen

psykedelika, men hämmas av högre doser (Romano et al., 2010; Cameron et al., 2019). Hos råttor stimulerar aktivering av 5HT2A-receptorer neurogenes och uttryck av BDNF (brain-derived neurotrophic factor) i neocortex, men verkar samtidigt hämma samma process i hippocampus (Vaidya et al., 1997). Detta kan vara dosberoende, där högre doser hämmar neurogenesen över ett visst tröskelvärde. Aktivering av 5HT2A-receptorer stimulerar också proliferation och tillväxt av dendritiska ryggar i neuronkulturer från råtta (Jones et al., 2009; Yoshida et al., 2011). I en musmodell som lärde sig konditionerad rädsla ledde både låga och höga doser psilocybin till fullständigt försvinnande av rädslans svar på det auditiva stimulus (Catlow et al., 2013). Denna process var snabbare vid lägre doser, där neurogenes i hippocampus inte försämrades. I kulturer av kortikala neuroner från råtta och Drosophila-larver stimulerar LSD neurogenes och synaptogenes på ett dosberoende sätt, vilket tyder på en viktig evolutionär interspeciesväg för denna effekt och möjligheten att den optimala dosen kan användas terapeutiskt för detta ändamål (Ly et al., 2018).

Det finns också en optimal doseringsfrekvens. Upprepad administrering av LSD och/eller psilocybin leder till en snabb tolerans mot psykologiska effekter, som når sin topp redan efter fyra på varandra följande dagliga doser, inte kan övervinnas ens med betydande dosökningar eller byte till en annan substans (korstolerans) och är helt upphävd efter 5 dagars avhållsamhet (Buchborn et al., 2016). Hos råttor ledde höga doser av LSD (0,16 mg/kg) som administrerades varannan dag i 90 dagar till symtom på hyperaktivitet och antisocialitet (Martin et al., 2014). Den tidigare nämnda dubbelblinda placebokontrollerade studien på äldre vuxna använde ett schema med en dos var fjärde dag (Family et al., 2020). Detta kan vara optimalt, eftersom det är osannolikt att korstolerans

biverkningar var minimala och skilde sig inte nämnvärt från placebo.

Neurofysiologiska effekter

Humana gammaoscillationer (30-100 Hz) i neuronala nätverk är viktiga för kommunikationen mellan hjärnområden, särskilt de som är relaterade till uppmärksamhet och minne (Jensen et al., 2007; Verret et al., 2012; Mably och Colgin, 2018). Dessa nätverk störs decennier innan symtomen på Alzheimers sjukdom uppträder, vilket kan bero på dysfunktion hos hämmande interneuroner som leder till en störning av den gammaberoende temporala strukturen för kortikal bearbetning, vilket möjliggör sammanhängande paketering av sensorisk information (Weber och Andrade, 2010; Palop och Mucke, 2016).

Studier av mild kognitiv nedsättning och Alzheimers sjukdom visar motstridiga resultat när det gäller gammaaktivitetsnivåer i känsliga hjärnområden och nätverk (König et al, 2005; Van Deursen et al, 2008; Basar et al, 2017; Wang et al, 2017). En nyligen genomförd studie visade dock att gammafrekvenssvaret saktar ner hos Alzheimerpatienter som svar på ett stimulus, vilket tyder på att den ökning av gammapower som observerats i vissa studier hos Alzheimerpatienter kan bero på ökad användning av hjärnans resurser för att upprätthålla ett vilotillstånd (Basar et al., 2016). Samma forskare fann också att Alzheimerpatienter, jämfört med kontroller, hade ökad konnektivitet i den avlägsna gammafrekvensen (Basar et al., 2017). Det är möjligt att denna ökning av gammaaktiviteten är ett första svar på hjärnskador, men denna process kan vara uttömmande.

I en nyligen genomförd studie minskade en ökning av frekvensen av gammaoscillationer med externa stimuli amyloidbelastningen, möjligen genom ökad mikrogliaaktivitet, och förbättrade den kognitiva funktionen

hos gnagare (Laccarino et al., 2016; Martorell et al., 2019). 5HT2A-R-receptoragonister ökar kraften i inspelade gammaoscillationer, vilket tyder på att 5HT2A-R-receptorn har en roll i att förmedla långdistansprojekt och minska fokal Alzheimer-patologi (Puig et al., 2010; Athilingam et al., 2017).

Neuroimaging

Vid Alzheimers sjukdom minskar den globala glukosmetabolismen i hjärnan, särskilt i de frontala och temporala occipitala områdena (Garibotto et al., 2017; Rice och Bisdas, 2017). En PET-FDG-studie av psilocybin på friska frivilliga visade att akut intag av en dos på 15 mg eller 20 mg ökar hjärnans globala glukosmetabolism med cirka 25 procent, särskilt i den prefrontala och temporala occipitala cortex (Vollenweider et al., 1997).

En fMRI-studie från 2019 visade ihållande fördelar 4 månader efter en engångsdos på 315 μg/kg psilocybin i en grupp på 38 mediterande personer (Smigielski et al., 2019). Förändringar i akuta MR-skanningar - en minskning av konnektiviteten mellan mediala prefrontala cortex och ventrala tegmentala cortexcentra - var förknippade med positiva förändringar efter 4 månader. En fMRI-studie 2020 av 16 deprimerade patienter som tog en engångsdos på 10 mg psilocybin och 25 mg en vecka senare visade ökad funktionell anslutning mellan cortex och standardkanten hos dem som svarade dagen efter behandlingen, med dessa förändringar kvarstod i 5 veckor efter administrering (Carhart-Harris et al., 2017b). Ökad funktionell konnektivitet inträffade mellan områden med hög 5HT2A-receptortäthet, vilket tyder på att omorganisering av dysfunktionella neuronala nätverk är en viktig komponent i de neuroplastiska effekterna av 5HT2A-R-agonister (Tagliazucchi et al., 2016; Deco et al., 2018